به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مطالعه‌ای جدید در مجله Frontiers in Endocrinology نقش آنزیم short-chain dehydrogenase/reductase 42E1 (SDR42E1) را در متابولیسم ویتامین D و مسیرهای سرطان بررسی کرد. این پژوهش که در سلول‌های HCT116 (خط سلولی سرطان کولورکتال) انجام شد، نشان داد که جهش rs11542462، که SDR42E1 را غیرفعال می‌کند، متابولیسم ویتامین D، بقای سلولی و مسیرهای سرطانی را تغییر می‌دهد. با استفاده از CRISPR/Cas9، مدل ناک‌این هموزیگوت ایجاد شد که تحلیل RNA sequencing آن 4663 ژن با بیان تفاضلی را نشان داد. مسیرهای جذب ویتامین D، بیوسنتز اسید صفراوی و انتقال‌دهنده‌های ABC فعال و مسیرهای پیری سلولی، تکثیر DNA و تنظیم چرخه سلولی غیرفعال شدند. بیش‌بیان SDR42E1 مسیرهای پاسخ ایمنی و مقاومت آپوپتوزی را تقویت کرد. کاهش بقای سلولی در مدل ناک‌این با بیش‌بیان موقت ژن معکوس شد. این یافته‌ها SDR42E1 را به‌عنوان هدفی کلیدی برای درمان‌های سرطان و متابولیک معرفی می‌کنند.

مقدمه: اهمیت ویتامین D و SDR42E1
ویتامین D، هورمونی چندجانبه، برای سلامت استخوان، عملکرد ایمنی و هموستاز کلسیم و فسفر ضروری است. کمبود آن می‌تواند از اختلال در جذب یا متابولیسم ناشی شود، حتی با وجود نور خورشید و منابع غذایی. آنزیم SDR42E1 در متابولیسم استروئیدی نقش دارد و واریانت غیرفعال‌کننده rs11542462 با افزایش پیش‌سازهای ویتامین D (7-DHC و 8-DHC) و کمبود ویتامین D مرتبط است. این مطالعه در سلول‌های HCT116 انجام شد تا نقش SDR42E1 در تنظیم متابولیسم ویتامین D و تأثیر آن بر مسیرهای سرطانی بررسی شود. هدف، شناسایی مکانیسم‌های مولکولی و پتانسیل درمانی این آنزیم بود. پژوهش با استفاده از فناوری‌های پیشرفته مانند CRISPR/Cas9 و RNA sequencing، اثرات اختلال و بیش‌بیان SDR42E1 را تحلیل کرد. این رویکرد درک عمیق‌تری از تعاملات متابولیک و سرطانی فراهم کرد. یافته‌ها می‌توانند به توسعه درمان‌های هدفمند برای سرطان و بیماری‌های متابولیک کمک کنند. این مطالعه بر اهمیت بررسی ژن‌های کمتر شناخته‌شده مانند SDR42E1 در بیماری‌های پیچیده تأکید دارد.

تأثیر ناک‌این SDR42E1 بر بیان ژن‌ها
مدل ناک‌این SDR42E1 با جهش rs11542462 با استفاده از CRISPR/Cas9 در سلول‌های HCT116 ایجاد شد. تحلیل RNA sequencing نشان داد که 4663 ژن به‌صورت تفاضلی بیان شدند، که 56% با log₂ FC ≥ 0.3 افزایش بیان داشتند (مانند LRP1B، ABCC2، SOX4، RGS5) و 525 ژن کاهش بیان یافتند (مانند ALDOA، HIST2H3A، WNT16، SLC7A5). این تغییرات بیانگر بازتنظیم گسترده شبکه‌های ژنی بودند. مسیرهای فعال‌شده شامل جذب و هضم ویتامین D، بیماری التهابی روده، اختلالات ایمنی، بیوسنتز اسید صفراوی و انتقال‌دهنده‌های ABC بودند. مسیرهای غیرفعال شامل پیری سلولی، تکثیر و ترمیم DNA و تنظیم چرخه سلولی بودند. کاهش ژن‌های HSP90AA1 و WNT2 و افزایش HLA-A و STAT2 در مسیرهای سرطان و پیری سلولی مشاهده شد. این تغییرات نشان‌دهنده تأثیر عمیق SDR42E1 بر متابولیسم و تکثیر سلولی است. داده‌ها نقش این آنزیم را در تنظیم هموستاز متابولیک و پاسخ‌های سرطانی تأیید کردند. این یافته‌ها می‌توانند به شناسایی نشانگرهای زیستی جدید برای تشخیص سرطان کمک کنند.

تغییرات پروتئومی و متابولیسم استروئیدی
تحلیل کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی 140 پروتئین با بیان تفاضلی را در مدل ناک‌این نشان داد. پروتئین‌های افزایش‌یافته شامل RPL11، HIST2H3A، HIST1H4A و H2AFY و پروتئین‌های کاهش‌یافته شامل AKAP12، ACSL5، FASN، ALDOA و ALDOC بودند. در متابولیسم کلسترول و بیوسنتز استروئیدی، ژن‌های LRP1 و ABCA1 افزایش و DHCR24، CYP51A1 و LDLR کاهش بیان داشتند. این تغییرات با افزایش 7-DHC و 8-DHC در مدل ناک‌این همخوانی داشت، که نشان‌دهنده اختلال در تبدیل پیش‌سازهای ویتامین D است. کاهش DHCR24 و CYP51A1 متابولیسم استروئیدی را مختل کرد، که می‌تواند جذب ویتامین D را کاهش دهد. این یافته‌ها نقش SDR42E1 را در تنظیم متابولیسم استروئیدی تأیید کردند. تغییرات پروتئومی نشان‌دهنده تأثیر گسترده این آنزیم بر هموستاز سلولی بود. این داده‌ها برای درک کمبود ویتامین D و پیامدهای سرطانی آن حیاتی هستند. بررسی پروتئوم می‌تواند به شناسایی اهداف درمانی جدید کمک کند.

اثرات بیش‌بیان SDR42E1
بیش‌بیان SDR42E1 در سلول‌های HCT116 منجر به 1483 ژن با بیان تفاضلی شد، که 343 ژن افزایش و 95 ژن کاهش بیان داشتند. مسیرهای پاسخ ایمنی، پیری سلولی، متابولیسم کلسترول، تنظیم نادرست رونویسی در سرطان و سیگنالینگ NF-κB فعال شدند. مسیرهای مقاومت به آنتی‌فولات، تکثیر و ترمیم DNA و ترشح اسید کاهش یافتند. ژن‌های پرو-بقا و پرو-متاستاتیک مانند HSPA5، CXCL8 و SERPINE1 افزایش بیان داشتند، که نشان‌دهنده مقاومت آپوپتوزی و پاسخ به استرس بود. این تغییرات با پیشرفت سرطان کولورکتال مرتبط هستند. بیش‌بیان SDR42E1 متابولیسم ویتامین D را از طریق تنظیم ژن‌های استروئیدی تقویت کرد. این یافته‌ها نقش دوگانه SDR42E1 را در تنظیم متابولیسم و پاسخ‌های سرطانی نشان دادند. داده‌ها پتانسیل این آنزیم را به‌عنوان هدف درمانی برجسته کردند. این اثرات می‌توانند به طراحی استراتژی‌های درمانی مقاوم به آپوپتوز کمک کنند.

پیامدهای بالینی و بقای سلولی
اختلال در SDR42E1 بقای سلولی را در سلول‌های ناک‌این HCT116 کاهش داد، که با بیش‌بیان موقت ژن معکوس شد. این نشان‌دهنده نقش SDR42E1 در حفظ حیات سلولی است. اختلال در این ژن می‌تواند حساسیت به شیمی‌درمانی را افزایش دهد، در حالی‌که بیش‌بیان آن ممکن است مقاومت درمانی را تقویت کند. تنظیم متابولیسم ویتامین D توسط SDR42E1 می‌تواند برای درمان کمبود ویتامین D و بیماری‌های مرتبط مانند پوکی استخوان یا اختلالات ایمنی استفاده شود. توسعه مهارکننده‌ها یا فعال‌کننده‌های SDR42E1 می‌تواند به درمان‌های شخصی‌سازی‌شده منجر شود. این یافته‌ها برای بیماران با واریانت rs11542462 اهمیت دارند. تأثیر SDR42E1 بر مسیرهای سرطانی، به‌ویژه در سرطان کولورکتال، آن را به هدفی جذاب تبدیل می‌کند. تحقیقات بیشتر برای اعتبارسنجی این کاربردها ضروری است. این مطالعه می‌تواند به بهبود استراتژی‌های درمانی در سرطان و متابولیسم کمک کند.

چشم‌انداز آینده و محدودیت‌ها
محدودیت‌های مطالعه شامل استفاده از سلول‌های HCT116، که ممکن است پیچیدگی متابولیسم ویتامین D را به‌طور کامل نشان ندهند، و اثرات خارج از هدف CRISPR/Cas9 بود. منشأ سرطانی و پتانسیل تمایز محدود HCT116 تعمیم‌پذیری یافته‌ها را محدود می‌کند. تحقیقات آینده باید از مدل‌های in vivo و سلول‌های غیرسرطانی برای اعتبارسنجی استفاده کنند. بررسی تعاملات SDR42E1 با سایر آنزیم‌های استروئیدی و مسیرهای سیگنالینگ درک بهتری فراهم می‌کند. توسعه ابزارهای تشخیصی برای شناسایی واریانت‌های SDR42E1 می‌تواند درمان‌های هدفمند را تسهیل کند. این مطالعه راه را برای تحقیقات پیشرفته در سم‌شناسی متابولیک و درمان سرطان هموار می‌کند. همکاری بین پژوهشگران و صنعت دارویی برای تجاری‌سازی این یافته‌ها حیاتی است. بررسی‌های بالینی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی مداخلات مبتنی بر SDR42E1 ضروری هستند.

نتیجه‌گیری
این مطالعه نقش محوری SDR42E1 را در تنظیم متابولیسم ویتامین D و مسیرهای سرطانی روشن کرد. اختلال در این ژن از طریق جهش rs11542462، جذب ویتامین D، هموستاز متابولیک و بقای سلولی را مختل می‌کند، در حالی‌که بیش‌بیان آن مقاومت آپوپتوزی و پاسخ به استرس را تقویت می‌کند. این اثرات دوگانه، SDR42E1 را به‌عنوان هدفی کلیدی برای درمان‌های سرطان کولورکتال و اختلالات متابولیک معرفی می‌کنند. یافته‌ها نشان‌دهنده پتانسیل این آنزیم در بهبود درمان‌های شخصی‌سازی‌شده، به‌ویژه برای افرادی با واریانت‌های ژنتیکی مانند rs11542462 هستند. نقش SDR42E1 در تنظیم ژن‌ها و پروتئین‌های مرتبط با متابولیسم استروئیدی، مسیرهای ایمنی و پیری سلولی، افق‌های جدیدی برای مداخلات درمانی باز می‌کند. این مطالعه بر ضرورت بررسی‌های in vivo و آزمایش‌های بالینی برای اعتبارسنجی یافته‌ها و ارزیابی ایمنی و اثربخشی درمان‌های مبتنی بر SDR42E1 تأکید دارد. توسعه مهارکننده‌ها یا فعال‌کننده‌های این آنزیم می‌تواند به طراحی درمان‌های هدفمند برای سرطان و بیماری‌های متابولیک منجر شود. همکاری بین پژوهشگران، پزشکان و صنعت دارویی می‌تواند این یافته‌ها را به درمان‌های نوین تبدیل کند. SDR42E1 می‌تواند به‌عنوان یک نشانگر زیستی برای تشخیص و درمان هدفمند در پزشکی دقیق مورد استفاده قرار گیرد، که گامی بزرگ به سوی بهبود سلامت عمومی خواهد بود.
پایان مطلب/.