به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در روزگار پیشرفت مداوم علم، تصویری نو در درک سازوکارهای ایمنی پیوند پیش روی ما قرار گرفته است. پژوهش تازه منتشرشده‌ای نشان می‌دهد که گونه‌ای خاص از سلول‌های دندریتیک القای سلول‌های T تنظیم‌گر (Tregs) نقش مهمی ایفا می‌کنند؛ و کلید عملکرد این سلول‌ها به متابولیسم میتوکندری و ترشح TGF-β1 بازمی‌گردد. مطالعه‌ای در سال ۲۰۲۵  انجام شده که اثبات می‌کند که فعال شدن Tregs در فرایند القای تحمل نسبت به پیوند، وابسته به تولید TGF-β1 از راه متابولیسم میتوکندریایی در همین سلول‌های d-cDC1 است.

سلول‌های d-cDC1:  در پذیرش پیوند

در قلب این کشف، نقش بارز سلول‌های پیش‌آورنده‌ی نوع ۱ (d-cDC1) قرار دارد. پژوهشگران با استفاده از مدل موشی فاقد این سلول‌ها نشان دادند که در نبود d-cDC1، حتی با استفاده از آنتی‌ژن دهنده‌ی اهداکننده و بلوک‌کننده‌های هزینه‌تحریکی (DST + CoB)، القای تحمل پیوند ممکن نبود؛ پیوند قلب به‌سرعت به رد‌ شدن منجر می‌شد. در همان زمان، استفاده از آنتی‌ژن اهداکننده، سبب افزایش بیان TGF-β1 در d-cDC1 شد، هم در بدن موش و هم در سلول‌هایی که در محیط آزمایشگاه با Flt3L بدست آمده بودند. هنگامی که ژن Tgfβ1 در این سلول‌ها حذف شد، تولید سلول‌های Tregs مهار شد و بافت پیوندی رد شد

متابولیسم میتوکندری: نیروی محرک تحمل ایمنی

نقش d-cDC1 تنها ارائه‌ی آنتی‌ژن نیست بلکه باید دانست این پژوهش یک گام فراتر رفته است. محققان با استفاده از تحلیل RNA تک‌سلولی (single-cell RNA sequencing) و بررسی متابولیکی، نشان دادند که در پاسخ به درمان DST + CoB، نشانگرهای متابولیکی میتوکندری در d-cDC1 تقویت می‌شوند . اگر عملکرد متابولیسم میتوکندری در این سلول‌ها به‌صورت ژنتیکی غیرفعال شود، تولید TGF-β1 کاهش یافته، جمعیت سلول‌های Tregs پایین می‌آید و تحمل نسبت به پیوند مختل می‌شود.

پیوند ایمن بدون وابستگی کامل به داروهای سرکوب‌کننده ایمنی

یکی از چالش‌های بزرگ در علم پیوند، وابستگی مادام‌العمر بیماران به داروهای سرکوب‌کننده ایمنی است. این داروها هرچند جلوی رد پیوند را می‌گیرند، اما عوارض جانبی متعددی مانند افزایش خطر عفونت‌های شدید، آسیب کلیوی، اختلالات متابولیک و حتی بروز سرطان‌های ثانویه دارند. یافته‌های اخیر درباره نقش سلول‌های دندریتیک نوع ۱ و متابولیسم میتوکندریایی آن‌ها، نشان می‌دهد که می‌توان در آینده به جای سرکوب گسترده سیستم ایمنی، آن را به سمت تحمل اختصاصی هدایت کرد. در این رویکرد، سیستم ایمنی همچنان در برابر عوامل بیماری‌زا فعال می‌ماند، اما نسبت به بافت پیوندی بی‌تفاوت خواهد بود. چنین تغییری می‌تواند مفهوم مراقبت پس از پیوند را دگرگون کند و به جای مصرف همیشگی دارو، از روش‌های سلول‌محور یا مداخله‌های متابولیکی بهره برد. این تحول نه تنها کیفیت زندگی بیماران را ارتقا می‌دهد، بلکه هزینه‌های درمانی درازمدت را نیز کاهش می‌دهد.

میکرومحیط ایمنی و نقش پیام‌رسان‌های سلولی

تحمل پیوند، فرآیندی صرفاً سلولی نیست بلکه به شبکه‌ای از پیام‌رسان‌های مولکولی وابسته است که بین سلول‌های ایمنی رد و بدل می‌شوند. TGF-β1، به عنوان یک سایتوکاین کلیدی، وظیفه انتقال پیام را بر عهده دارد و موجب تمایز سلول‌های T به زیرمجموعه‌های تنظیم‌گر می‌شود. اما این پیام در خلأ عمل نمی‌کند؛ سایر مولکول‌ها مانند IL-10، PD-L1 و IDO نیز محیطی کم‌التهاب و پذیرنده ایجاد می‌کنند. در واقع، سلول‌های d-cDC1 پس از فعال شدن متابولیسم میتوکندری، نه تنها TGF-β1 ترشح می‌کنند بلکه تغییرات سطحی و ترشحی دیگری هم دارند که مجموعه‌ای هماهنگ برای القای تحمل می‌سازد. این هم‌افزایی مولکولی به سیستم ایمنی می‌آموزد که بین خودی و بیگانه قابل قبول تمایز قائل شود. بررسی دقیق این شبکه پیام‌رسانی می‌تواند به شناسایی اهداف دارویی جدید منجر شود که نه‌تنها تحمل پیوند را تقویت می‌کنند بلکه احتمال بازگشت پاسخ‌های التهابی را نیز کاهش می‌دهند. اگرچه نتایج مدل‌های حیوانی هیجان‌انگیز است، مسیر تبدیل این دانش به درمان‌های واقعی برای بیماران انسانی چالش‌های جدی دارد. تفاوت‌های ایمنی بین گونه‌ها، پیچیدگی بیشتر سیستم ایمنی انسان و اثر متغیر بیماری‌های همراه، همگی می‌توانند بر کارایی این رویکرد تأثیر بگذارند. علاوه بر این، تولید و آماده‌سازی سلول‌های دندریتیک تحمل‌زا در مقیاس بالینی نیازمند فناوری‌های پیشرفته، زیرساخت‌های تخصصی و استانداردهای سختگیرانه کیفی است. از سوی دیگر، ایمنی چنین روش‌هایی باید در طولانی‌مدت بررسی شود تا مطمئن شویم القای تحمل، موجب تضعیف بیش از حد سیستم ایمنی در برابر سرطان یا عفونت نمی‌شود. با وجود این موانع، روند رشد فناوری‌های سلول‌درمانی و ابزارهای دقیق کنترل متابولیکی امید می‌دهد که این شکاف میان آزمایشگاه و بالین به تدریج پر شود.

امکان هم‌افزایی با روش‌های مهندسی بافت و ژن‌درمانی

یکی از حوزه‌های نوظهور، ترکیب یافته‌های مربوط به d-cDC1 و TGF-β1 با فناوری‌های نوین مانند مهندسی بافت و ژن‌درمانی است. با فرض اینکه بتوان با ویرایش ژنوم سلول‌های دندریتیک، بیان پایدار و کنترل‌شده TGF-β1 را تضمین کرد یا مسیرهای متابولیکی میتوکندری را طوری تقویت نمود که این سلول‌ها حتی در محیط‌های التهابی هم توان تحمل‌زایی خود را از دست ندهند. همچنین می‌توان در بسترهای مهندسی بافت، پیش از پیوند عضو، سلول‌های تحمل‌زا را درون بافت جای‌گذاری کرد تا از لحظه اول پذیرش آن توسط بدن آغاز شود. این ترکیب فناوری‌ها می‌تواند راه را برای پیوندهایی بدون نیاز به داروهای مزمن و با دوام طولانی‌تر هموار کند. هرچند این رویکردها هنوز در مراحل ابتدایی بررسی هستند، اما همگرایی علوم سلولی، ژنتیک و مهندسی پزشکی، فرصت‌های بی‌سابقه‌ای برای تغییر درمان در پیوند اعضا فراهم می‌آورد. برای درک کامل این یافته‌ها، نگاه به دو مطالعه‌ی دیگر در زمینه‌ی دندریتیک‌های تحمل‌زا (Tol-DC) مفید است:

۱. Tol-DC تولیدشده با ویتامین D3 و IL-10: این سلول‌ها، با کاهش بیان مولکول‌های هزینه‌تحریکی و افزایش PD-L1، سبب طولانی‌شدن بقا در مدل‌های حیوانی پیوند کلیه شدند. همچنین TGF-β نقش کلیدی در مهار پاسخ‌های T دارد .

۲. استفاده از Tol-DC در مدل‌های پیش‌بالینی انسانی: گزارش شده در مدل‌های میمون رزوس و حتی مرحله I/II کارآزمایی بالینی پیوند کلیه، انتقال Tol-DC می‌تواند بقا را افزایش دهد و پاسخ‌های ایمنی مخرب را کاهش دهد. این مشاهدات توانایی انتقال سلول‌های Tregs به داخل پیوند و ایجاد تحمل فعال را تایید می‌کنند .

بطور کلی مطالعه حاضر نشان داد کهTol-DC می‌توانند با مهار هزینه‌تحریک و افزایش تولید TGF-β و Tregs، محیطی تحمل‌زا فراهم کنند؛ اما مطالعه‌ی اصلی کمکی به درک نقش دقیق سلولی و متابولیکی d-cDC1 کرده است.

پایان مطلب./