به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان در یک مطالعه قابل توجه روی گلیوماهای با درجه بالا، به یک مکانیسم  مولکولی بسیار دقیق پی بردند: قطعاتی ازmRNA به‌شدت کوتاه، به نام میکرو اگزون‌ها، در شکل‌گیری نسخه‌هایی از پروتئین سطح سلول دخیل‌اند که تنها در سلول‌های سرطانی مغزی بچه‌ها ظاهر می‌شوند. این تفاوت کوچک دقیقاً همان نقطه آسیب‌پذیر است که امکان طراحی درمان‌های ایمن و بسیار دقیق را فراهم می‌آورد. با کنار گذاشتن ایده‌های کلی مانند چشم‌انداز آینده یا حرکت به سمت درمان‌های نوین، این گزارش محتوایی ملموس از دستاورد دارد؛ شناسایی یک سطح سلولی ناشی از حذف میکرواگزون در گلیوماهای پرخطر که راهی نو برای طراحی ایمنی‌درمانی‌ دقیق در تومورهای مغزی کودکان ارائه می‌کند.

میکرو اگزون‌هایی که غایب‌اند

محققان در بررسی های اخیر خود، با مقایسه الگوهای اسپلايسینگ (برش و وصل RNA) در بافت‌های سالم مغز و گلیوماهای نوجوانان، به الگویی باورنکردنی دست یافتند. میکرو اگزون‌های ≤۳۰ نوکلئوتید، در نسخهmRNA برخی مولکول‌های سطح سلولی از جمله NRCAM، در نمونه‌های سرطانی حذف شده‌اند. این حذف در دو جایگاه مشخص اگزون‌های شماره ۵ و ۱۹  به‌طور یکنواخت دیده شد و تنها نسخه  ex5ex19 در تمام نمونه‌ها وجود داشت، درحالی‌که نسخه کامل در بافت‌های طبیعی مغزی دیده نمی‌شد. اهمیت این یافته در آن است که چنین تغییر دقیقی نقطه‌ای فوق‌العاده برای هدف‌گیری درمانی ارائه می‌دهد. در واقع این نسخه جایگزین نمی‌تواند به‌سادگی کنار گذاشته شود، زیرا برای مهاجرت، تهاجم و رشد تومور حیاتی‌ است.

نسخه پروتئینی کودک‌

دراین مطالعه نشان داده شد که نسخهΔex5Δex19 NRCAM  به‌وضوح نقش حیاتی در قابلیت مهاجرت و تهاجم سلول‌های توموری دارد. در آزمایش‌های کشت سلولی و مدل‌های موش، حذف این نسخه به‌شدت رشد تومور را مهار می‌کرد. برخلاف نسخه کامل، این پروتوفرم فقط در سلول‌های توموری بود. در نتیجه این تفاوت کوچک اما سرنوشت‌ساز، دریچه‌ای باز می‌کند برای هدف‌گیری دقیق تومورها و سلول های پرخطر، بدون آسیب به بافت‌های سالم.

از تشخیص تا درمان: رنگ‌آمیزی سلول تومور با آنتی‌بادی

محققان این مطالعه با هوشمندی و ظرافت، آنتی‌بادی مونوکلونال ضد نسخه اختصاصیΔex5Δex19 NRCAM طراحی کردند. این آنتی‌بادی، مانند نشانگر سلول‌های توموری را روشن می‌کند و آن‌ها را برای سلول‌هایT مجهز به گیرنده ایمنی مناسب آشکار کرده و آن را نمایش می‌دهد. این فرآیند «رنگ‌آمیزی» (painting) باعث می‌شود سلول‌های توموری به‌صورت گزینشی با سلول‌های ایمنی کشنده به مبارزه بپردازند. در واقع، آنتی‌بادی به تومور چسبیده و سلولT با همکاری دریافت‌کننده FcRI، آن را از بین می‌برد.

حرکت به سمت CAR-T‌های خاص‌تر

علاوه بر همین مکانیسم رنگ‌آمیزی، پژوهشگران در حال طراحی نوعی ازCAR-T کلاسیک هستند که مخصوص سلول‌های توموری با نسخه حذف‌شدهNRCAM ساخته می‌شود. این رویکرد نوید آن را می‌دهد که سیستم ایمنی بدن به‌گونه‌ای هدایت شود که فقط سلول‌های سرطانی را مورد حمله قرار دهد، بی‌آن‌که به نورون‌های سالم مغز آسیبی برسد که چالشی حیاتی در درمان تومورهای مغزی محسوب می‌شود.

فراتر از گلیوماهای کودکان: الگویی در سرطان‌های دیگر

نکته قابل‌توجه آن است که این پدیده میکرو اگزون-اسکیپینگ تنها محدود به گلیوماهای نوزادان نیست. مشابه چنین مکانیسم‌هایی در گلیوبلاستوما متعدد و حتی برخی سرطان‌های نورواندوکرین مشاهده شده است. بنابراین، همین استراتژی درمانی می‌تواند با کمی تطبیق در انواع دیگری از تومورها نیز قابل‌اعمال باشد. یکی از اصلی‌ترین موانع در مسیر محققان در استفاده از ایمنی‌درمانی برای تومورهای مغزی، خطر آسیب به نورون‌ها و سایر سلول‌های حیاتی مغز است. سیستم عصبی مرکزی به دلیل پیچیدگی ساختاری و عملکردی، نمی‌تواند به سادگی در معرض حملات ایمنی قرار گیرد. از همین رو طراحی درمان‌هایی که تنها سلول‌های سرطانی را هدف بگیرند، ضرورتی حیاتی دارد. یافته‌های اخیر محققان این مطالعه نشان می‌دهد که شناسایی پروتوفرم‌های اختصاصی تومور، می‌تواند این چالش را کاهش دهد و مانع از بروز عوارض جانبی ناخواسته شود.

نقش فناوری‌های نسل جدید توالی‌یابی

این دستاوردها بدون بهره‌گیری از فناوری‌های نوین توالی‌یابیRNA ممکن نبود. ابزارهای دقیق نسل سوم، امکان مشاهده تفاوت‌های ظریف در الگوهای اسپلايسینگ را فراهم کرده‌اند. پیش‌تر چنین تغییرات کوچکی مانند میکرو اگزون‌ها به دلیل اندازه بسیار کم، در داده‌ها پنهان می‌ماندند. اکنون پژوهشگران می‌توانند با وضوح بالا و دقیق نقشه کامل برش و اتصالRNA را ترسیم کنند و به نقاط آسیب‌پذیر تازه‌ای در سلول‌های توموری دست یابند. این پروژه تنها به حوزه زیست‌شناسی مولکولی محدود نیست، بلکه تلفیقی از تخصص‌های مختلف را در بر می‌گیرد. از یک‌سو دانشمندان زیست‌مولکولی روی جزئیات اسپلايسینگ کار کردند، و از سوی دیگر متخصصان ایمنی‌شناسی و انکولوژی توانستند آن را به مدل‌های ایمنی‌درمانی پیوند دهند. حتی تحلیلگران داده‌های بزرگ و متخصصان محاسباتی نقش کلیدی در کشف الگوهای پنهان داشتند. چنین هم‌افزایی میان‌رشته‌ای نشان می‌دهد که پیشرفت‌های واقعی در درمان سرطان، حاصل همکاری گسترده و متنوع است. برای خانواده‌هایی که فرزندانشان با تومورهای مغزی بدخیم دست‌وپنجه نرم می‌کنند، چنین یافته‌هایی بیش از آنکه یک کشف آزمایشگاهی باشند، روزنه‌ای از امیدند. بسیاری از این خانواده‌ها با گزینه‌های درمانی محدود و اثرات جانبی سنگین مواجه‌اند. مشاهده این‌که دانشمندان با ظرافت روی تغییرات مولکولی دقیق کار می‌کنند تا درمان‌های ایمن‌تر و اختصاصی‌تر بسازند، می‌تواند آرامش خاطر و امیدی دوباره ایجاد کند. این جنبه انسانی تحقیقات، همان چیزی است که ارزش علمی را با ارزش اجتماعی پیوند می‌دهد.

درمانی با ظرافت مولکولی

این دستاورد و تحقیقات علمی، نمونه‌ای است از توجه به جزئیات مولکولی که می‌تواند درمان‌های بی‌نقص و هدفمند خلق کند. میکرو اگزون‌هایی به‌قدری کوچک که ممکن است به‌سادگی نادیده گرفته شوند، حالا دروازه‌ای جدید به سوی ایمنی درمانی اختصاصی گشوده‌اند. این رویکرد، اگرچه با دقت و ظرافت طراحی شده، اما پیام ساده‌ای دارد: گاهی تفاوت‌های کوچک، سراسر تفاوت در امید و درمان‌اند. یافته‌های اخیر تنها به کشف یک هدف درمانی محدود نمی‌شوند، بلکه رویکردی تازه در جهت توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده را نشان می‌دهند. با تکیه بر تفاوت‌های ریز در بیان ژنتیکی سلول‌های سرطانی، می‌توان راهبردهایی طراحی کرد که دقیقاً متناسب با پروفایل مولکولی هر بیمار باشند. این نگاه فردمحور نه‌تنها اثربخشی درمان را افزایش می‌دهد، بلکه احتمال بروز عوارض جانبی را نیز به حداقل می‌رساند و کیفیت زندگی بیماران را ارتقا می‌دهد.

پایان مطلب./