به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان با نقاط کنترل ایمنی (ICT)، که تلاش می‌کند سیستم ایمنی خود بیمار را برای مبارزه با سرطان مهار کند، در دو دهه گذشته تاثیرات بسزایی در مراقبت از سرطان ایجاد کرده است. با این حال، بسیاری از بیماران به این درمان پاسخ نمی‌دهند و مقاومت دارویی به دلیل تومورهای گریزان از سیستم ایمنی هنوز به خوبی شناخته نشده است. بنابراین شناسایی موارد احتمالی عدم پاسخ و مکانیسم‌های پشت این مقاومت برای هدایت ICT دقیق، توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده مؤثرتر و جلوگیری از هزینه‌های سنگین درمان ناکارآمد بسیار مهم است.

مبانی ژنتیکی

مطالعه قبلی محققان در مورد مقاومت ICT، پایه و اساس گزارش جدید را فراهم کرد. در سال 2021، گروه محققان این مطالعه برای اولین بار گزارش دادند که در برخی از سرطان‌های سر و گردن، تغییرات ژنتیکی خاص در بازوی کوتاه، به اصطلاح "p"، کروموزوم 9، بزرگترین عامل عدم پاسخ ICT هستند. آنها به طور خاص بر ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) - زیرگروهی از سرطان سنگفرشی سر و گردن که شایع‌ترین و کشنده‌ترین شکل این بیماری است تمرکز کردند. در این نوع سرطان، محققان دریافتند که از دست دادن یک یا هر دو نسخه 9p یا بخش‌هایی از آن، تنها و عمیق‌ترین عامل فرار از سیستم ایمنی و مقاومت ICT در هر از دست دادن یا افزایش کروموزومی ممکن است. این کشف موجی از تحقیقات جدید را برانگیخت که از دست دادن ۱۵ تا ۲۰ درصد از تعداد کپی کروموزومی ۹p و مقاومت به ICT را مستند می‌کردند و بیش از ۱۰ گروه در سراسر کشور یافته‌های سر و گردن را تأیید کرده و آنها را به زیرمجموعه‌هایی از سرطان ریه، مزوتلیوما، ملانوما و مثانه تعمیم دادند. سرپرست این مطالعه با اشاره به آزمایش‌های استاندارد نشانگر زیستی بالینی که می‌توانند برای پیش‌بینی مؤثر بودن ICT استفاده شوند افزود: این نتایج توسط بزرگترین آزمایشگاه‌های بالینی کشور برای پشتیبانی از الزامات دقت اصلاحات بهبود آزمایشگاه بالینی (CLIA) در توسعه آزمایش‌های پیش‌بینی‌کننده ICT 9p تحت پوشش Medicare مورد استفاده قرار گرفت و به تدریج اساس ژنومی پاسخگویی به پرکاربردترین اشکال درمان‌های انکولوژیک را تعریف می‌کند. امروزه، این آزمایش‌ها برای برخی سرطان‌های دیگر که در آنها از دست دادن ۹p و فرار از سیستم ایمنی وجود دارد، به ویژه سرطان ریه سلول غیرکوچک غیرسنگفرشی، اعمال می‌شود. مقاله سال ۲۰۲۱ همچنین نشان داد که اگرچه ۹p ژن‌های تنظیم‌کننده ایمنی زیادی را در خود جای داده است، اما پیامد از دست دادن ۹p غیرمستقیم است و باعث کاهش شدید مولکول‌های سیگنال‌دهنده مهم به نام سیتوکین‌ها - به‌ویژه CXCL9 و CXCL10 - می‌شود. این مولکول‌ها در واقع در بخش کاملاً متفاوتی از ژنوم، بسیار دور از ۹p کدگذاری شده‌اند. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی از مجموعه داده‌های توالی‌یابی RNA حجیم (RNA-seq) که ۱۷۱۸۷ ژن انسانی را پوشش می‌دهد، از دست دادن ۹p با کمبود شدید خانواده کموکاین CXCR3 مرتبط بود که شامل CXCL9، CXCL10 و CXCL11 می‌شود. در واقع، CXCL10 و CXCL11 به طرز چشمگیری دو ژن سرکوب‌شده در کل مجموعه داده‌ها بودند. محققان در مطالعه جدید بر چگونگی تأثیر تغییرات ژنومی خاص بر کموکاین‌های CXCL9/10 و تعامل آنها متمرکز شدند. این کار شامل سه مجموعه داده ژنومی در مقیاس بزرگ و در دسترس عموم، 76 رده سلولی، 38 نوع تومور و دو مدل موش مهندسی ژنتیکی شده، منجر به توسعه یک واکسن جدید سلول ایمنی شده است که می‌تواند TME را در تومورهای فاقد 9p دوباره برنامه‌ریزی کند.

مقصر مولکولی

در حالی که مطالعه اولیه به دانشمندان کمک کرد تا بفهمند در تومورهای بدون 9p چه اتفاقی می‌افتد، چیزی که توضیح نداد این بود که کدام ژن‌ها منجر به این اثر می‌شوند، که برای فهمیدن چگونگی معکوس کردن آن ضروری است. شاید خیره‌کننده‌ترین نتایج این کار جدید شامل ژن‌های اینترفرون نوع I (IFN-I) باشد که از نظر تاریخی در تحقیقات ایمونولوژی سرطان مورد توجه قرار نگرفته‌اند، برخلاف همتای نوع II خود، IFNG، که توسط محققان سرطان به طور کامل‌تری مورد مطالعه قرار گرفته است. تمام ژن‌هایی که اینترفرون‌های نوع I انسانی را رمزگذاری می‌کنند روی کروموزوم 9p در دو جایگاه (بخش) مجاور 9p21.3 و 9p21.2 یافت می‌شوند. نتایج جدید، از دست دادن ژن IFN-I در 9p21 را به عنوان یک مکانیسم فراگیر فرار از سیستم ایمنی معرفی می‌کند که با مکانیسم‌های شناخته شده قبلی مربوط به از دست دادن خوشه HLA در 6p21 رقابت می‌کند. محققان دریافتند که کمبود IFN-I به حالت خالی از سیستم ایمنی منجر می‌شود و نفوذ سلول‌های ایمنی به تومورها و تولید کموکاین‌های خاص، در درجه اول CXCL9/10، که توسط IFN-γ القا می‌شوند و برای جذب سلول‌های T فعال شده به محل تومور ضروری هستند را دشوارتر می‌کند. برای بررسی ارتباط مکانیکی بین فقدان 9p، IFN-I و CXCL9/10، محققان داده‌های توالی‌یابی RNA از تومورهای پانکراس موش را که به گونه‌ای مهندسی شده بودند که بخش‌هایی از 9p21.3 را از دست بدهند، تجزیه و تحلیل کردند. محققان همبستگی مستقیمی بین وضعیت IFN-I تومور و فراوانی و بیان سلول‌های ایمنی CXCL9/10+ یافتند. با این تفسیر که از دست دادن ژنتیکی اینترفرون‌ها در سلول‌های تومور، سطح CXCL9/10، تعداد سلول‌های ایمنی CXCL9/10+ و ناهمگونی زیرخوشه‌ها را کاهش داد. محققان همچنین توانستند یک زیرگروه خاص از IFN-I به نام IFNε را به عنوان IFN نوع I ذاتی غالب سلولی که در مسیرهای 9p- از دست دادن 9p مؤثر بر بافت و سرکوب سیتوکین (به عنوان مثال، IFN-γ) از جمله CXCL9/10 عمل می‌کند، مشخص کنند. علاوه بر شناسایی منبع مولکولی مقاومت ICT، سوال دیگری که محققان توانستند به آن بپردازند این است که چرا مقاومت ICT از ابتدا نسبتاً رایج است. به طور معمول، سلول‌ها دو نسخه از هر کروموزوم دارند و از دست دادن هر دو نسخه (حذف هموزیگوت) نادر است، اما محققان دریافتند که در مقایسه با سایر بازوهای کروموزومی انسان، تومورهایی که 9p را از دست می‌دهند، بیشتر اوقات هر دو نسخه را از دست می‌دهند. داده‌های پروژه تجزیه و تحلیل ژنوم کامل در سرطان، اهمیت از دست دادن 9p در سرطان را تأیید کرد، جایی که مشخص شد 9p شایع‌ترین بازوی حذف شده هموزیگوت است. طبق گفته محققان، نکته قابل توجه این است که 9p یکی از تنها دو بازوی حذف شده هموزیگوت بود، بازوی دیگر 12q بود که در آن طول حذف هموزیگوت متوسط ​​در واقع از طول‌های هتروزیگوت بیشتر بود." نکته قابل توجه این است که این دو بازوی حذف شده با حذف‌های هموزیگوت نسبتاً بیشتر، اتفاقاً جایی هستند که ژن‌های اینترفرون در آن قرار دارند: 9p برای IFN-I و 12q برای IFN-II.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که فشار انتخابی قوی برای حذف‌های عمیق ژن‌های اینترفرون وجود دارد که احتمالاً باعث فرار تومور از سیستم ایمنی می‌شود. به عبارت دیگر، این تغییرات ژنومی رویدادهای تصادفی نیستند، بلکه سازگاری‌های تکاملی هستند که به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهند از سیستم ایمنی فرار کنند و ICT را بی‌اثر کنند.

یک واکسن جدید

در مجموع، این یافته‌ها می‌توانند پیامدهای قابل توجهی برای شخصی‌سازی درمان سرطان، به ویژه با واکسن‌های سرطان، داشته باشند که تا حدودی شبیه ICT هستند، زیرا هر دو سیستم ایمنی را هدف قرار می‌دهند. با این حال، واکسن‌های سرطان در رویکرد خود خاص‌تر هستند و اغلب آنتی‌ژن‌ها یا مسیرهای خاص تومور را هدف قرار می‌دهند، در حالی که درمان‌های ICT مکانیسم عمل کلی‌تری دارند و ترمزهای سیستم ایمنی را برای حمله به سلول‌های سرطانی آزاد می‌کنند. با مشخص کردن تعداد و بیان زیرخوشه‌های سلول‌های ایمنی CXCL9+ و CXCL10+ در وضوح تک سلولی، این مطالعه نشان می‌دهد که سیگنالینگ اینترفرون نوع I ذاتی تومور ممکن است فعال‌سازی ایمنی ضد تومور میزبان را از طریق مسیرهای پایین‌دست CXCL9 و/یا CXCL10 هدایت کند و منطق محکمی را برای استفاده درمانی از این کموکاین‌ها برای بیمارانی که تومورهایشان تومورهای گریزان از ایمنی با فقدان 9p را نشان می‌دهند، فراهم کند.

پایان مطلب./