به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اختلالات عصبی-رشدی انسان اغلب با فنوتیپ‌های پیچیده‌ای شامل اختلال عملکرد شبکه عصبی در مناطق مختلف مغز مشخص می‌شوند. با وجود این، درک ما از اینکه چگونه یک اختلال واحد می‌تواند به طور منحصر به فرد بر رشد مغز و عملکرد شبکه در مناطق مختلف تأثیر بگذارد، محدود است. این دانش برای توسعه روش‌های درمانی برای درمان بیماری‌های همراه مختلف مرتبط با این اختلالات بسیار مهم است. به عنوان مثال، در سندرم‌های صرع ژنتیکی، تشنج ممکن است ناشی از تحریک‌پذیری بیش از حد قشر مغز باشد، در حالی که اختلالات به همان اندازه ناتوان‌کننده در یادگیری و حافظه ممکن است در درجه اول از اختلال عملکرد سلولی متمایز در هیپوکامپ ناشی شود. تفکیک مشارکت‌های منطقه‌ای به دلیل پیچیدگی تعاملات منطقه‌ای مشاهده شده در مطالعات کل مغز، که می‌تواند نتایج را مبهم کند، و استفاده از مدل‌های حیوانی که اغلب در تکرار طیف کامل فنوتیپ‌های بیماری انسانی یا ارائه فنوتیپ‌های منحصر به فرد و غیر انسانی شکست می‌خورند، دشوار بوده است. علاوه بر این، یک فرض تاریخی در صرع این است که خود تشنج منجر به آسیب عصبی گسترده می‌شود و در نتیجه باعث بیماری‌های همراه مانند ناتوانی ذهنی می‌شود. در این مورد، پیشگیری از تشنج به تنهایی برای دستیابی به بهبودی بیماری هم ضروری و هم کافی در نظر گرفته می‌شود. با این حال، این مفهوم اخیراً با مشاهده اینکه اختلالات شناختی می‌توانند در صرع‌های ژنتیکی قبل از تشنج و/یا در غیاب بار تشنج قابل توجه وجود داشته باشند، به چالش کشیده شده است، و بنابراین نیاز به رویکردهای درمانی جایگزین را مطرح می‌کند. اعتقاد بر این است که این علائم ناشی از اختلالات رشدی جداگانه هستند، اما مکانیسم‌های ایجاد صرع و ناتوانی ذهنی مشخص نیست.  تحقیقات جدید مبتنی بر سلول‌های بنیادی گامی اولیه برای درک این موضوع است که چرا درمان‌های فعلی اغلب ناکارآمد هستند و به اثرات متمایزی که انواع ژن‌های عامل بیماری می‌توانند در مناطق مختلف مغز داشته باشند، اشاره می‌کند. این مطالعه بر روی انسفالوپاتی رشدی و صرعی نوع ۱۳ یا DEE-13، یک بیماری نادر دوران کودکی که توسط انواع خاصی از ژن SCN8A ایجاد می‌شود، تمرکز دارد. SCN8A، Nav1.6، یک کانال سدیمی حیاتی برای تولید و انتقال سیگنال‌های الکتریکی در نورون‌ها را کد می‌کند. کودکان مبتلا به DEE-13 تشنج‌های مکرر و همچنین تأخیر در رشد، ناتوانی ذهنی و اختلال طیف اوتیسم را تجربه می‌کنند.

مناطق مختلف مغز، مشکلات مختلف

محققان با استفاده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی مشتق از بیمار، مدل‌های پیشرفته‌ای به نام مجموعه‌های سه‌بعدی از دو ناحیه کلیدی مغز تولید کردند: قشر مغز که برای حرکت و تفکر سطح بالا ضروری است و هیپوکامپ که از یادگیری و حافظه پشتیبانی می‌کند. نتایج، اثرات کاملاً متفاوتی را بسته به ناحیه مغز نشان داد. در مدل‌های قشر مغز، گونه‌های SCN8A باعث بیش‌فعالی نورون‌ها شدند و فعالیت تشنج را تقلید کردند. با این حال، در مدل‌های هیپوکامپ، این گونه‌ها ریتم‌های مغزی مرتبط با یادگیری و حافظه را مختل کردند. این اختلال ناشی از از دست دادن انتخابی نورون‌های مهارکننده هیپوکامپ خاص  کنترل ترافیک مغز که فعالیت عصبی را تنظیم می‌کنند بود. این یافته‌ها ممکن است به توضیح این موضوع کمک کند که چرا بیماران مبتلا به صرع اغلب با علائمی فراتر از تشنج دست و پنجه نرم می‌کنند. تشنج‌ها همان چیزی هستند که خانواده‌ها را به کلینیک می‌آورند، اما برای بسیاری از والدین، مشکلات روزانه بزرگتر، علائم دیگر مشکلات یادگیری، رفتار و خواب  هستند. آنچه محققان دریافتند این است که این مشکلات شناختی فقط عوارض جانبی تشنج نیستند. آنها احتمالاً از اختلالات متمایز در خود هیپوکامپ ناشی می‌شوند. درک این اختلالات هیپوکامپ اولین گام برای شناسایی درمان‌هایی است که می‌توانند به طیف کاملی از علائم کمک کنند.

اعتبارسنجی مدل در برابر بیماری‌های انسانی

محققان برای تأیید یافته‌های خود، ضبط‌های مغزی افراد مبتلا به صرع را با مجموعه‌های هیپوکامپ مشتق از سلول‌های بنیادی مقایسه کردند. آنها به مناطق مستعد تشنج هیپوکامپ بیماران و همچنین مناطقی که تحت تأثیر تشنج قرار نگرفته بودند، نگاه کردند. ریتم‌های غیرطبیعی مغز هم در نقاط داغ تشنج بیماران و هم در مجموعه‌های حاوی انواع SCN8A ظاهر شد. در مقابل، نواحی مغزی بدون تشنج و مجموعه‌های بدون این گونه‌ها فعالیت طبیعی نشان دادند. این اتفاق به محققان نشان داد که فرآیندهای بیماری که در مدل‌های سلول‌های بنیادی می‌بینند منعکس‌کننده آنچه در بیماران اتفاق می‌افتد، هستند. این مطالعه فراتر از پیامدهای آن برای درمان صرع، به عنوان اولین مطالعه‌ای که با موفقیت الگوهای فعالیت عصبی را در مجموعه‌های هیپوکامپ انسان ایجاد و توصیف می‌کند، زمینه جدیدی را ایجاد می‌کند. این تحقیق با نشان دادن اینکه بافت هیپوکامپ مشتق از سلول‌های بنیادی می‌تواند ریتم‌های مغزی معتبری ایجاد کند، بستر جدید قدرتمندی را برای بررسی سایر شرایطی که بر یادگیری و حافظه تأثیر می‌گذارند، فراهم می‌کند. این تکنیک می‌تواند برای مطالعه اوتیسم، اسکیزوفرنی و بیماری آلزایمر - همه شرایطی که عملکرد هیپوکامپ نقش حیاتی دارد ارزشمند باشد. اکنون محققان سیستمی دارند که می‌توان بررسی کرد بیماری‌های مختلف چگونه بر مدارهای یادگیری و حافظه تأثیر می‌گذارند و در آینده بررسی کرد که آیا درمان‌های تجربی ممکن است فعالیت مغز را در این مدل‌ها بهبود بخشند یا خیر.

نتیجه گیری

مجموعه‌ اطلاعات، ویژگی‌های کلیدی الکترودینامیک عصبی در سطح شبکه، مانند پتانسیل‌های میدان نوسانی با پیک‌های طیفی در فرکانس‌های مشاهده شده در مغز انسان در داخل بدن، و همچنین برخی از دینامیک‌های پاتولوژیک مرتبط با بیماری بالینی را تکرار می‌کنند. با این حال، میزان ارتباط فعالیت‌های عصبی نابجا در ارگانوئیدها با تغییرات عملکردی در انسان در داخل بدن، هنوز نامشخص است. بر این اساس، محققان این مطالعه مجموعه‌های قشری و هیپوکامپ انسانی را از iPSCهای مشتق شده از بیمار DEE-13 تولید کردند، زیرا بسیاری از تشنج‌ها در DEE-13 از قشر مغز سرچشمه می‌گیرند یا آن را درگیر می‌کنند، در حالی که هیپوکامپ، متمایز از نئوکورتکس، نقش مهمی در یادگیری و حافظه ایفا می‌کند. از آنجایی که الکترودینامیک مجموعه‌های هیپوکامپ قبلاً مشخص نشده است، محققان فعالیت شبکه را در مجموعه‌های خود با ثبت‌های الکتروفیزیولوژیکی انسانی در داخل بدن از هیپوکامپ‌های سالم و مبتلا به صرع مقایسه کردند. این مقایسه، شباهت قابل توجهی را در پروفایل‌های فعالیت نشان داد که رویکرد مدل‌سازی آن‌ها را تأیید می‌کند. محققان مسیرهای سلولی و رونویسی مشترک و منحصر به فرد بین این مناطق را شناسایی کرده و آنها را با الکترودینامیک شبکه منطقه‌ای منحصر به فرد مرتبط کردند. این یافته‌ها نشان‌دهنده آسیب‌شناسی‌های شبکه سببی متمایز در قشر مغز و هیپوکامپ زمینه‌ساز صرع در مقابل اختلالات شناختی در DEE- است و نیاز به مداخلات درمانی جدید و هدفمندتر را نشان می‌دهد.

پایان مطلب./