به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، در سپتامبر 2025، مقاله‌ای با عنوان "تأثیر مجوزدهی با IFN-γ بر تنظیم ایمونولوژیکی واسطه‌شده توسط سلول‌های استرومایی مزانشیمی و بیان HLA کلاس II: شواهد نوظهور از نتایج آزمایشگاهی" در مجله International Journal of Molecular Sciences منتشر شد. این مطالعه که توسط پاناگیوتیس مالیس، تئوفانیس چاتزیستاماتیو، اِوانجِلیا گکاتزوْفلیا، هاوا زدراوا، اِیرینی-فایدرا ساری، افستاتیوس میکالوپولوس، الکساندر اسپیریدونیدیس و کاترین استاوروپولوس-جیوکاس از بنیاد تحقیقات زیست‌پزشکی آتن، یونان، انجام شده، تأثیر تحریک سلول‌های استرومایی مزانشیمی ژله وارتون (WJ-MSCs) با اینترفرون گاما (IFN-γ) را بر تنظیم ایمونولوژیکی و بیان آنتی‌ژن‌های لکوسیت انسانی (HLA) کلاس II بررسی کرده است. نتایج نشان داد که WJ-MSCs تحریک‌شده با IFN-γ مقادیر بالایی از مولکول‌های تنظیم‌کننده ایمونولوژیکی ترشح می‌کنند و بیان HLA-DRB1 را افزایش می‌دهند. با این حال، این افزایش بیان HLA کلاس II ممکن است به حذف سریع سلول‌ها، کاهش خواص سرکوب‌کننده ایمنی و حساسیت بیمار منجر شود. این یافته‌ها تأکید می‌کنند که تطابق HLA بین اهداکننده و گیرنده در استراتژی‌های درمانی مبتنی بر MSC باید به‌دقت مورد توجه قرار گیرد.

 نقش سلول‌های مزانشیمی در درمان بیماری‌های ایمنی

سلول‌های استرومایی مزانشیمی (MSCs) به‌عنوان رویکردی مبتنی بر سلول‌های بنیادی درمانی برای مدیریت بیماری‌های التهابی، خودایمنی و سایر اختلالات مرتبط با ایمنی، توجه جامعه علمی را به خود جلب کرده‌اند. این سلول‌ها که از منشأ مزودرمال هستند، توانایی‌های بازساختی و تنظیم‌کنندگی ایمنی قابل‌توجهی دارند و در فازهای I و II آزمایش‌های بالینی، ایمنی و تحمل‌پذیری آن‌ها در انسان تأیید شده است. اخیراً، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) استفاده از MSCs را برای مدیریت بیماری پیوند علیه میزبان حاد مقاوم به استروئید (SR-aGVHD) در بیماران اطفال تأیید کرده است. MSCs را می‌توان از منابع مختلفی مانند مغز استخوان (BM)، بافت چربی (AT)، بخش ژله وارتون طناب ناف (WJ)، مایع آمنیوتیک (AF) و جفت (P) جدا کرد. در میان این منابع، WJ-MSCs به دلیل دسترسی آسان و پتانسیل ایمونومدولاتوری بالا مورد توجه قرار گرفته‌اند. معیارهای جامعه بین‌المللی سلول‌درمانی و ژن‌درمانی (ISCT) برای شناسایی MSCs شامل چسبندگی به پلاستیک، تمایز چندجهتی به خطوط سلولی مزودرمال (استئوسیت‌ها، آدیپوسیت‌ها و کندروسیت‌ها) و بیان نشانگرهای خاص مانند CD73، CD90 و CD105 (>90%) و عدم بیان CD34، CD45 و HLA-DR (<3%) است.

 تأثیر IFN-γ بر خواص ایمونولوژیکی MSCs

مجوزدهی MSCs با سیگنال‌های التهابی مانند IFN-γ، گامی اساسی در فعال‌سازی توانایی‌های تنظیم‌کننده ایمنی آن‌هاست. IFN-γ با اتصال به گیرنده IFNG (IFNGR) و فعال‌سازی مسیر JAK-STAT، بیان مولکول‌های تنظیم‌کننده ایمنی مانند PDL-1، IDO، NO، PGE2، گالکتین‌ها و سیتوکین‌های ضدالتهابی (IL-1RA، IL-10، IL-13) را تحریک می‌کند. این فرآیند همچنین با فعال‌سازی مسیر MAP3 کیناز و انتقال هسته‌ای کیناز p38 MAP مرتبط است، که به تنظیم ژن‌های مرتبط با نقش ایمونومدولاتوری MSCs کمک می‌کند. در پاسخ به آنتی‌ژن‌ها، MSCs با دریافت سیگنال‌هایی مانند IFN-γ، TNF-α و IL-1β، بیان مولکول‌های سطحی مانند CXCR1، CXCR2 و HLA کلاس II را افزایش می‌دهند و به فرآیند ارائه آنتی‌ژن کمک می‌کنند. با این حال، پاسخ‌های ایمنی طولانی‌مدت و تولید مداوم IFN-γ می‌تواند به آسیب بافتی و شروع اختلالات خودایمنی منجر شود. MSCs با کسب فنوتیپ تنظیم‌کننده ایمنی، این پاسخ‌ها را تعدیل می‌کنند و در بیماری‌هایی مانند GVHD و سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) در بیماران کووید-19 به‌عنوان عامل سرکوب‌کننده ایمنی استفاده می‌شوند.

 یافته‌های آزمایشگاهی و بیان HLA کلاس II

در این مطالعه، WJ-MSCs از طناب ناف انسان جدا شدند و پس از تأیید معیارهای ISCT (شکل فیبروبلاستی، تمایز سه‌خطی و بیان نشانگرها)، با IFN-γ (100 نگ/میکرولیتر) به مدت 96 ساعت تحریک شدند. نتایج نشان داد که WJ-MSCs تحریک‌شده تعداد بیشتری وزیکول داخل‌سلولی و بیان قابل‌توجه HLA-DR، -DQ، -DP و CD10 را نسبت به MSCs بدون تحریک نشان دادند، در حالی که بیان نشانگرهای دیگر مانند CD73، CD90 و CD105 تغییری نکرد. تجزیه‌و‌تحلیل فعالیت متابولیکی (ATP و نسبت ADP/ATP) و بقای سلولی (>92%) تفاوتی بین گروه‌های تحریک‌شده و بدون تحریک نشان نداد، که سمیت سلولی را رد کرد. آزمایش‌های واکنش مختلط لنفوسیت (MLR) نشان داد که WJ-MSCs تحریک‌شده کاهش 66% در تعداد سلول‌های T را در تماس مستقیم و 50% در تماس غیرمستقیم ایجاد کردند، که بهبود قابل‌توجهی نسبت به MSCs بدون تحریک (29% و 27%) بود.

 ترشح مولکول‌های تنظیم‌کننده و تجزیه‌وتحلیل HLA

WJ-MSCs تحریک‌شده مقادیر بالایی از سیتوکین‌های ضدالتهابی (IL-1RA: 811 ± 193 پیکوگرم/میلی‌لیتر، IL-10: 238 ± 64 پیکوگرم/میلی‌لیتر) و فاکتورهای رشد (TGF-β1: 873 ± 132 پیکوگرم/میلی‌لیتر، HGF: 880 ± 184 پیکوگرم/میلی‌لیتر) ترشح کردند، که نسبت به MSCs بدون تحریک به‌طور معناداری بالاتر بود (p < 0.001). تجزیه‌و‌تحلیل uMAP نشان داد که 75% از نمونه‌ها ترشح بالایی داشتند، در حالی که 25% مشابه MSCs بدون تحریک بودند. تایپینگ HLA با استفاده از توالی‌یابی نسل جدید (NGS) آلیل‌های شایع HLA-A (A02:01:01: 23%)، HLA-B (B51:01:01: 18%)، HLA-C (C04:01:01: 28%) و HLA-DRB1 (DRB111:04:01: 15%) را شناسایی کرد. خوشه‌بندی MSCs بر اساس فرکانس آلیل‌ها و پروفایل ترشحی، سه گروه اصلی با پتانسیل ایمونومدولاتوری متفاوت را نشان داد.

 پیامدها بالینی و چالش‌ها

افزایش بیان HLA کلاس II در MSCs تحریک‌شده با IFN-γ می‌تواند به اکتساب آنتی‌ژنیسیته، پاسخ ایمنی میزبان و حذف سریع سلول‌ها منجر شود. این امر همچنین ممکن است به تشکیل آنتی‌بادی‌های اختصاصی اهداکننده (DSA) و حساسیت بیمار منجر شود، به‌ویژه در پیوندهای آلوژنیک. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که عدم تطابق HLA می‌تواند به پاکسازی سریع MSCs و کاهش اثربخشی درمانی منجر شود. بنابراین، تطابق HLA بین اهداکننده و گیرنده برای بهینه‌سازی نتایج درمانی ضروری است. با این حال، محدودیت اصلی این مطالعه عدم انجام آزمایش‌های in vivo است که برای ارزیابی نقش HLA کلاس II در تشکیل DSA و تأثیر آن بر تحمل ایمنی لازم است.

 نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده

این مطالعه نشان داد که تحریک WJ-MSCs با IFN-γ فنوتیپ تنظیم‌کننده ایمنی را تقویت می‌کند و ترشح مولکول‌های ایمونومدولاتوری را افزایش می‌دهد، اما بیان HLA کلاس II را نیز بالا می‌برد که می‌تواند اثربخشی درمانی را مختل کند. این یافته‌ها درک زیست‌شناسی ایمونولوژیکی MSCs را بهبود می‌بخشند و پایه‌ای برای توسعه درمان‌های سلولی آماده‌استفاده فراهم می‌کنند. مطالعات آینده با استفاده از مدل‌های حیوانی انسانی‌شده می‌تواند نقش HLA کلاس II را در تنظیم ایمنی و انتخاب خطوط سلولی MSC با تطابق HLA مناسب برای بیماران خاص روشن کند.

پایان مطلب/