به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در پژوهشی تازه که توسط گروهی از دانشمندان دانشگاه لیدن هلند انجام شده است، از سلول‌های بنیادی بیماران برای ایجاد مدل‌های سه‌بعدی از بافت کلیه یا ارگانوئید استفاده شد تا علت بروز بیماری کلیوی مرتبط با ژن APOL1 بررسی شود. این مطالعه نشان داد که جهش‌های این ژن عملکرد میتوکندری در سلول‌های پودوسیت را مختل کرده و در شرایط التهاب، موجب پیشرفت بیماری می‌شود. این یافته‌ها دریچه‌ای تازه به سوی شناخت دقیق‌تر بیماری و طراحی درمان‌های هدفمند برای بیماران دارای زمینه ژنتیکی آفریقایی می‌گشاید.

تاریخچه
بیماری‌های کلیوی از جمله اختلالات مزمن محسوب می‌شوند که به‌تدریج عملکرد طبیعی کلیه‌ها را دچار اختلال می‌سازند و در صورت پیشرفت، ممکن است به نارسایی کامل کلیوی منجر شوند. در سده اخیر با پیشرفت فناوری‌های ژنتیکی و سلولی، دانشمندان توانسته‌اند عوامل ژنتیکی مؤثر در بروز بیماری‌های کلیوی را شناسایی کنند. یکی از مهم‌ترین این عوامل، ژنی به نام APOL1 است که نقش قابل‌توجهی در بروز نوعی از بیماری‌های کلیوی در افراد با تبار آفریقایی دارد. این ژن ابتدا به عنوان بخشی از سیستم ایمنی بدن شناخته شد که در مقابله با برخی انگل‌ها مانند تریپانوزوم مؤثر است. اما بعدها مشخص شد که برخی از گونه‌های جهش‌یافته آن، گرچه بدن را در برابر انگل مقاوم‌تر می‌سازند، خطر بروز بیماری کلیوی را افزایش می‌دهند. پژوهش‌های جمعیت‌شناختی در دهه ۲۰۱۰ نشان دادند که دو نوع واریانت جهش‌یافته این ژن در جمعیت‌های آفریقای غربی شایع است و افرادی که هر دو نسخه از این جهش را دارند، احتمال ابتلای بسیار بیشتری به بیماری کلیوی دارند. یکی از چالش‌های اساسی در پژوهش‌های گذشته آن بود که ژن APOL1 در جانورانی مانند موش وجود ندارد و مدل‌های حیوانی قادر به بازسازی واقعی شرایط انسانی نبودند. از این رو دانشمندان به استفاده از فناوری‌های نوینی مانند ارگانوئیدهای انسانی و سلول‌های بنیادی القایی روی آوردند تا بتوانند عملکرد واقعی این ژن را در محیطی مشابه بدن انسان بررسی کنند.

مقدمه
بیماری مزمن کلیوی یکی از چالش‌های مهم سلامت جهانی است که بنا بر آمار، بیش از هفتصد میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده است. این بیماری بر اثر ترکیبی از عوامل ژنتیکی، محیطی و سبک زندگی ایجاد می‌شود، اما در برخی جمعیت‌ها زمینه‌های ژنتیکی خطر ابتلا را افزایش می‌دهد. در میان افراد دارای تبار آفریقای غربی، دو نوع جهش خطرناک در ژن APOL1 شناسایی شده است که با بروز بیماری کلیوی مرتبط است. حدود سیزده درصد از افراد این جمعیت دو نسخه جهش‌یافته دارند و سی و هشت درصد حامل یک نسخه هستند. با وجود شناخت این ارتباط ژنتیکی، نحوه اثرگذاری APOL1 جهش‌یافته در ایجاد بیماری تا مدت‌ها روشن نبود. نبود مدل‌های انسانی مناسب برای مطالعه سلول‌های کلیوی یکی از موانع مهم پژوهش بود. در همین راستا زیبه اسپیکر و همکارانش در دانشگاه لیدن هلند تصمیم گرفتند با استفاده از سلول‌های بنیادی مشتق از پوست بیماران و تبدیل آن‌ها به ارگانوئیدهای کلیوی انسانی، نقش دقیق APOL1 را در عملکرد سلول‌های کلیه، به‌ویژه پودوسیت‌ها، بررسی کنند.

شیوه مطالعاتی
در این تحقیق، از بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرتبط با APOL1 نمونه‌های پوستی گرفته شد و سلول‌های فیبروبلاست استخراج گردید. پژوهشگران با بهره‌گیری از فناوری بازبرنامه‌ریزی سلولی، این سلول‌ها را به سلول‌های بنیادی القایی تبدیل کردند. سپس سلول‌ها در محیط‌های سه‌بعدی کشت داده شدند تا ساختارهایی موسوم به ارگانوئیدهای کلیوی را تشکیل دهند. ارگانوئیدها ساختارهای میکروسکوپی هستند که بسیاری از ویژگی‌های عملکردی اندام‌های واقعی را تقلید می‌کنند. در بخش دیگری از این پژوهش، دانشمندان با استفاده از فناوری ویرایش ژن کریسپر جهش‌های موجود در ژن APOL1 را اصلاح کردند تا عملکرد نسخه طبیعی و جهش‌یافته ژن را با هم مقایسه کنند. پس از آن مجموعه‌ای از آزمایش‌های سلولی و مولکولی شامل بررسی عملکرد میتوکندری، سنجش میزان بیان ژن و ارزیابی پاسخ سلولی به التهاب انجام شد. تمرکز اصلی پژوهش بر سلول‌های پودوسیت بود، زیرا این سلول‌ها بیشترین میزان بیان ژن APOL1 را در کلیه دارند. همچنین برای شبیه‌سازی شرایط بیماری، سلول‌ها در معرض استرس التهابی قرار گرفتند.

نتایج
نتایج به دست آمده نشان داد که جهش‌های موجود در ژن APOL1 باعث اختلال در عملکرد میتوکندری‌های سلول‌های کلیوی می‌شود. میتوکندری‌ها منبع اصلی تولید انرژی در سلول هستند و هر گونه آسیب به آن‌ها می‌تواند منجر به کاهش توان متابولیکی، افزایش استرس اکسیداتیو و نهایتاً مرگ سلولی گردد. در ارگانوئیدهایی که جهش اصلاح نشده بود، کاهش در فرآیند تنفس سلولی و افزایش مواد سمی ناشی از اکسیژن مشاهده شد، در حالی که در نمونه‌هایی که جهش اصلاح شده بود، عملکرد سلولی به حالت طبیعی نزدیک‌تر بود.
پودوسیت‌ها بیشترین آسیب را تجربه کردند و مشخص شد که این سلول‌ها به دلیل میزان بالای تولید پروتئین APOL1، نسبت به جهش‌ها بسیار حساس هستند. هنگامی که سلول‌ها تحت شرایط التهابی قرار گرفتند، شدت اختلال‌ها افزایش یافت. این نتایج نشان می‌دهد که وجود جهش به تنهایی عامل کافی برای بیماری نیست و عواملی مانند التهاب یا عفونت می‌توانند نقش آغازگر در فعال شدن بیماری داشته باشند.

دستاوردها
این پژوهش نخستین مطالعه‌ای است که با استفاده از مدل انسانی ارگانوئیدی توانسته اثرات جهش‌های ژن APOL1 را به‌طور دقیق در سطح سلولی آشکار کند. این مدل به‌خوبی نشان داد که بیماری نه تنها به نقص ژنتیکی وابسته است بلکه از تعامل میان ژن و عوامل محیطی نیز تأثیر می‌پذیرد. یکی از مهم‌ترین دستاوردهای این مطالعه ایجاد بستری برای بررسی و کشف داروهای جدید است. از آنجا که ژن APOL1 به طور طبیعی در جوندگان وجود ندارد، پژوهش‌های پیشین با محدودیت مواجه بودند. مدل ارگانوئیدی جدید می‌تواند به‌عنوان پلتفرمی دقیق برای غربالگری ترکیبات دارویی جدید به کار رود. افزون بر این، نتایج پژوهش نشان داد که هدف قرار دادن مسیرهای متابولیکی میتوکندری یا کاهش التهاب می‌تواند راهکارهای مؤثری برای پیشگیری یا درمان بیماری باشد. این یافته‌ها همچنین اهمیت پزشکی شخصی را برجسته می‌سازد؛ بدین معنا که می‌توان از سلول‌های هر بیمار برای بررسی واکنش اختصاصی او به درمان‌ها استفاده کرد.

گام بعدی
پژوهشگران دانشگاه لیدن اعلام کرده‌اند که گام‌های آینده شامل بررسی تأثیر داروهای ضدالتهابی و آنتی‌اکسیدان بر ارگانوئیدهای دارای جهش APOL1، توسعه روش‌های اصلاح ژنی هدفمند برای پودوسیت‌ها، گسترش مدل به دیگر سلول‌های کلیوی مانند توبول‌ها و ایجاد بانک ارگانوئیدهای بیمارمحور برای مطالعه تنوع پاسخ‌های درمانی در جمعیت‌های مختلف خواهد بود. زیبه اسپیکر در توضیح چشم‌انداز این کار بیان کرده است که مدل ارگانوئیدی می‌تواند پلی میان پژوهش‌های بنیادی و درمان‌های بالینی باشد و امید می‌رود که با بهره‌گیری از آن بتوان درمان‌های دقیق‌تری برای بیماران طراحی کرد.

جمع‌بندی
پژوهش انجام‌شده گامی مؤثر در شناخت بیماری کلیوی مرتبط با ژن APOL1 به شمار می‌آید. بهره‌گیری از فناوری سلول‌های بنیادی و ارگانوئیدهای انسانی توانسته است محدودیت‌های مدل‌های حیوانی را رفع کند و چشم‌انداز تازه‌ای برای درمان‌های هدفمند و اختصاصی بگشاید. یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد که ترکیب علوم ژنتیک، زیست‌شناسی سلولی و فناوری‌های نوین می‌تواند مسیر درمان بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی را متحول سازد.

پایان مطلب مطلب/.