تبدیل آنتیبادیهای اختصاصی از ایزوتایپ IgG به IgM میتواند دامنه واکنش ایمنی را به طیف وسیعی از باکتریها و ویروسها گسترش داده و زمینه را برای توسعه واکسنها و ایمندرمانی فراهم کند.
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یکی از چالشهای اصلی سیستم ایمنی، توان مقابله همزمان با طیف گستردهای از میکروارگانیسمهاست. هنگامی که بدن در معرض یک باکتری مشخص قرار میگیرد، آنتیبادیهایی با ویژگی اختصاصی تولید میکند که قادر به شناسایی دقیق آن عامل بیماریزا هستند. اما این اختصاصیبودن همواره مزیتی مطلق نیست، زیرا در صورت مواجهه با گونههای دیگر، پاسخ ایمنی باید از نو شکل بگیرد و این فرایند زمانبر ممکن است فرصت گسترش عفونت را فراهم کند. پژوهشگران در یک مطالعه جدید گزارش کردهاند که تبدیل ایزوتایپی آنتیبادیهای اختصاصی از نوع IgG به IgM میتواند نهتنها واکنش ایمنی را حفظ کند، بلکه دامنه شناسایی آنتیژنها را به طرز چشمگیری افزایش دهد. این کشف، که در مدل آنتیبادیهای اختصاصی استافیلوکوکی آزمایش شده، نشان داد کهIgMهای مهندسیشده قادرند با طیفی از باکتریهای متفاوت وارد برهمکنش شوند، حتی اگر از لحاظ ژنتیکی و ساختاری با عامل اولیه متفاوت باشند. چنین راهبردی در صورت بهکارگیری بالینی میتواند پایهگذار واکسنها و ایمندرمانیهایی شود که نه تنها دقیق، بلکه انعطافپذیر و چندمنظوره هستند.
ابعاد مولکولی تغییر ایزوتایپی و نقش ساختار پنتامری IgM
تفاوت عملکردی میان IgG و IgM در ساختار آنها نهفته است. IgG با دارا بودن دو جایگاه اتصال، آنتیژنی اختصاصی را با دقت بالا میشناسد؛ درحالیکه IgM با ساختار پنتامری خود ده جایگاه اتصال را در اختیار دارد و در نتیجه میتواند آنتیژنهای مختلفی را با حساسیت کمتر اما پوشش وسیعتر شناسایی کند. پژوهشگران با مهندسی ساختار ناحیه متغیر IgG و انتقال آن به چارچوب IgM نشان دادند که اختصاصیت دقیق از بین نرفته بلکه با قابلیت چندظرفیتی ترکیب شده است. این آنتیبادیهای نوترکیب قادر بودند علاوهبر استافیلوکوکوس اورئوس، با گونههایی از استرپتوکوک و انتروباکتریاسه نیز اتصال برقرار کنند. چنین واکنشی صرفاً ناشی از اتصال تصادفی نبود، بلکه نشان داد که IgMهای تولیدشده توانایی شناسایی الگوهای مشترک مولکولی(PAMPs) را دارند که در طیف گستردهای از باکتریها تکرار میشوند. این مفهوم بهنوعی میان دو اصل اختصاصیت و گستردگی سازش ایجاد میکند و میتواند به طراحی آنتیبادیهای هوشمند منجر شود که به تغییرات آنتیژنی حساس نیستند.
شواهد تکمیلی از مطالعات مشابه بر روی انتروباکتریاسه و باسیلوسها
مطالعات مستقلی که بر روی آنتیبادیهای اختصاصی انتروباکتر و باسیلوس انجام شدهاند نیز الگوی مشابهی را نشان دادهاند. در بررسیهایی که بر روی آنتیبادیهای مونوکلونال اختصاصی انتروباکتر کلواکا صورت گرفت، مشاهده شد که انتقال ساختار آنها به ایزوتایپ IgM موجب افزایش اتصال به گونههای مرتبط نظیر اشریشیا کلی و سالمونلا شد. همچنین در مطالعهای دیگر که روی آنتیبادیهای اختصاصی باسیلوس آنتراسیس انجام گرفته بود، تغییر ایزوتایپی به IgM نهتنها موجب افزایش اتصال شد، بلکه ظرفیت فعالسازی سیستم کمپلمان را نیز به شکل چشمگیری بالا برد. این دادهها نشان میدهد که این پدیده محدود به جنس یا گونه خاصی از باکتریها نیست و میتواند بهعنوان یک اصل کلی در مهندسی ایمنی مورد استفاده قرار گیرد.
پیامدهای بالینی برای طراحی واکسنهای چندمنظوره
واکسیناسیون سنتی عمدتاً بر اساس ارائه یک آنتیژن واحد طراحی میشود که علیه یک پاتوژن مشخص ایمنی ایجاد کند. اما با توجه به پیچیدگیهای عفونتهای بیمارستانی و همزمانی حضور چندین عامل بیماریزا در یک محیط، نیاز به واکسنهایی احساس میشود که بتوانند پاسخ گستردهتری را فعال کنند. تغییر ایزوتایپی آنتیبادیها به نوع IgM میتواند چنین قابلیتی را فراهم کند. واکسنهایی که پاسخ IgMمحور ایجاد کنند، ممکن است قادر باشند در برابر چند عامل بیماریزا بهطور همزمان مقاومت ایجاد کنند، بدون آنکه اضطراب از کاهش اختصاصیت وجود داشته باشد. این مفهوم بهویژه در بیماران دارای نقص ایمنی یا در شرایط پاندمی که شناسایی دقیق عامل بیماریزا به سرعت ممکن نیست، کاربرد حیاتی خواهد داشت.
کاربرد احتمالی در ایمنی غیرفعال و آنتیبادیدرمانیهای آماده تزریق
یکی از جذابترین کاربردهای این کشف در حوزه ایمنی غیرفعال است. تا کنون آنتیبادیهای مونوکلونال درمانی عمدتاً از نوع IgG طراحی شدهاند. گرچه این آنتیبادیها اختصاصیت دقیق و دوام بالایی دارند، اما در مواجهه با پاتوژنهایی که دچار فرار آنتیژنی میشوند، کارایی آنها به سرعت کاهش مییابد. در مقابل، آنتیبادیهای نوع IgM با ساختار چنداتصالی خود میتوانند با وجود تغییرات سطحی در آنتیژن، همچنان واکنش نشان دهند. تزریق چنین آنتیبادیهایی به بیماران در مراحل اولیه عفونت میتواند بهعنوان یک محافظ عمومی عمل کند تا زمانی که سیستم ایمنی فعال بتواند پاسخ اختصاصی را شکل دهد.
محدودیتهای فنی در تولید انبوه IgMهای مهندسیشده
گرچه ایده تبدیل ایزوتایپی بسیار جذاب بهنظر میرسد، تولید انبوه IgMهای نوترکیب همواره با دشواری همراه بوده است. ساختار پنتامری این مولکول موجب پیچیدگی در تاخوردگی و گلیکوزیلاسیون میشود و بسیاری از سیستمهای بیان سلولی قادر به تولید فرم پایدار آن نیستند. بااینحال پیشرفتهای اخیر در زیستفناوری، از جمله استفاده از ردههای سلولی اختصاصی و بهینهسازی توالیهای سیگنالی، نشان داده که این مشکل تا حد قابل توجهی قابل حل است. چالش دیگر، تعیین دوز مناسب برای تزریق است، زیرا IgMها ممکن است موجب فعالسازی بیش از حد مسیرهای التهابی شوند. بنابراین طراحی دقیق رژیمهای دارویی و استفاده از فرمهای اصلاحشده مولکولی که توان اتصال بدون تحریک بیش از حد را دارند، میتواند این مشکل را نیز مدیریت کند.
نقش ترکیب ایمنی طبیعی و تطبیقی در ایجاد پاسخهای چندلایه
پدیده گستردهسازی واکنش آنتیبادیها از طریق تغییر ایزوتایپی نشان میدهد که مرز میان ایمنی طبیعی و ایمنی تطبیقی به آن صلابتی که تصور میشد نیست. اگرچه IgG محصول ایمنی تطبیقی و IgM اولیهترین خط دفاعی محسوب میشود، ترکیب ویژگیهای هر دو میتواند پاسخهایی را ایجاد کند که هم دقیق و هم انعطافپذیر هستند. این رویکرد در تضاد با تصور رایج است که همواره اختصاصیت و دامنه واکنش را دو ویژگی متضاد میدانست. حال مشخص شده که میتوان با طراحی ساختاری، این دو ویژگی را به طور همزمان در یک مولکول تقویت کرد.
گستره کاربرد فراتر از عفونتهای باکتریایی
اگرچه مطالعات فعلی عمدتاً بر باکتریها تمرکز داشتهاند، میتوان انتظار داشت که چنین رویکردی در مقابله با ویروسها و قارچها نیز مؤثر باشد. بسیاری از ویروسها دارای الگوهای تکرارشونده روی سطح خود هستند که توسط IgM قابل شناساییاند، حتی اگر تنوع ژنتیکی بالایی داشته باشند. همین مسئله میتواند مبنای طراحی آنتیبادیهایی باشد که در برابر سویههای مختلف یک ویروس مقاومت ایجاد کنند، بدون آنکه نیازی باشد برای هر سویه جدید واکسن مجزا ساخته شود. همچنین در حوزه ایمونولوژی تومور، برخی آنتیژنهای تکرارشونده در سلولهای سرطانی وجود دارند که میتوانند توسط IgMهای نوترکیب شناسایی شوند و زمینه را برای درمانهای چندهدفه سرطان فراهم کنند.
مسیرهای آتی توسعه فناوری آنتیبادیهای چندظرفیتی
نتایج حاصل از این مطالعات نشان میدهد که سیستم ایمنی را میتوان نه تنها تحریک کرد بلکه بازطراحی نمود. تبدیل ایزوتایپی آنتیبادیها به ساختارهایی که هم اختصاصیت و هم تنوع شناسایی را در خود جای دهند، نقطه عطفی در مهندسی ایمنی محسوب میشود. چنین مولکولهایی میتوانند بهعنوان ابزارهای تشخیصی در کنار کاربرد درمانی مورد استفاده قرار گیرند، زیرا توانایی شناسایی چند آنتیژن را دارند. توسعه این فناوری نیازمند تداوم پژوهش در زمینه بهینهسازی بیان، پایداری مولکولی و ارزیابی ایمنی در مدلهای حیوانی و بالینی است، اما روشن است که افقی تازه در طراحی واکسنها و آنتیبادیهای درمانی گشوده شده که میتواند شیوه مقابله با بیماریهای عفونی را دگرگون کند.
پایان مطلب./