به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یکی از تازه‌ترین پیشرفت‌های حوزه ایمونوانکولوژی، پژوهشگران نشان داده‌اند که پیش‌درمانی با مهارکننده‌هایDNMT می‌تواند پاسخ‌پذیری بیماران مبتلا به لنفومNK/T مقاوم یا عودکننده را نسبت به درمان‌های مبتنی بر مهارPD-1 به شکل چشمگیری افزایش دهد. این رویکرد با فعال‌سازی پدیده‌ای موسوم به تقلید ویروسی درون سلول‌های سرطانی عمل می‌کند. حالتی که طی آن، سلول توموری به دلیل فعال‌شدن عناصر ژنتیکی خاموش‌شده، برای سیستم ایمنی شبیه یک سلول آلوده به ویروس به نظر می‌رسد و در نتیجه، مسیرهای دفاعی ضدویروسی بدن به شکل گسترده‌ای بسیج می‌شوند. استفاده از این مکانیسم برای تقویت ایمنی‌درمانی تنها به یک مطالعه محدود نیست و پژوهش‌های هم‌راستایی در سرطان ریه سلول غیرکوچک و ملانوما نیز اثبات کرده‌اند که ترکیب داروهای اپی‌ژنتیک با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، می‌تواند بیماران موسوم به فاقد پاسخ را به پاسخ‌دهنده تبدیل کند. اهمیت این یافته‌ها زمانی برجسته‌تر می‌شود که بدانیم بخش قابل‌توجهی از مبتلایان به لنفومNK/T پس از دوره‌های متعدد شیمی‌درمانی و پرتودرمانی به مرحله‌ای می‌رسند که عملاً گزینه درمانی موثری در اختیار ندارند. در چنین شرایطی، فعال‌سازی دوباره سیستم ایمنی از طریق تغییر چهره مولکولی سلول سرطانی، مسیری غیرمنتظره اما بسیار امیدبخش را پیش روی درمانگران قرار داده است.

بازنویسی سرنوشت تومور با دستکاری اپی‌ژنوم

مهارکننده‌هایDNMT سال‌هاست که در درمان بدخیمی‌هایی مانند لوسمی میلوئید حاد به کار گرفته می‌شوند، اما تاکنون نقش آن‌ها بیشتر به عنوان داروهایی کاهنده سرعت رشد تومور شناخته می‌شد. اکنون مشخص شده که این گروه دارویی فراتر از مهار تقسیم سلولی، قادرند هویت مولکولی تومور را جابه‌جا کنند. پژوهشگران گزارش کرده‌اند که تجویز این داروها موجب باز شدن بخش‌هایی ازDNA می‌شود که مدت‌ها در حالت خاموش قرار داشته‌اند. برخی از این نواحی، در واقع بقایای ژنوم ویروسی یا عناصر تکراری با منشأ رتروویروسی هستند که طی تکامل در ژنوم انسان ادغام شده‌اند. زمانی که این توالی‌ها دوباره بیان می‌شوند، گیرنده‌های درون‌سلولی حسگرRNA وDNA فعال شده و سیگنال‌های هشدار مشابه وضعیت عفونت ویروسی به راه می‌افتد. نتیجه این فرایند، ترشح گسترده اینترفرون‌ها، افزایش سطح آنتی‌ژن‌های ارائه‌شده روی سطح سلول و در نهایت، جلب توجه سلول‌هایT کشنده است. ترکیب این وضعیت با مهارکننده‌های PD-1که مانع از خاموشی سلول‌هایT در مجاورت تومور می‌شوند، همانند برداشتن همزمان ترمز و فشردن پدال گاز برای سیستم ایمنی عمل می‌کند. دستکاری اپی‌ژنتیک، دیگر تنها ابزاری برای کنترل بیان ژن نیست، بلکه به مثابه ماشه‌ای برای فعال‌سازی یک سناریوی ایمنی تهاجمی تمام‌عیار به کار می‌رود.

اهمیت پاسخ‌های پایدار و طولانی‌مدت در بیماران

در بسیاری از بیماران مبتلا به لنفوم NK/T مقاوم به درمان، بقای کلی کمتر از یک سال گزارش شده است. آنچه در مطالعات اخیر برجسته شده، نه تنها بهبود اولیه، بلکه حفظ پاسخ درمانی در بازه‌های طولانی است. پژوهشگران در بخشی از نتایج خود اشاره کرده‌اند که تعدادی از بیماران پس از دریافت ترکیب مهارکننده DNMT و ضد PD-1، تا ماه‌ها فاقد شواهد عود تومور بوده‌اند؛ پدیده‌ای که در این گروه از بیماران بسیار نادر محسوب می‌شود. آنچه اهمیت دارد، تغییر موضع از کنترل موقت بیماری به سمت مهار پایدار سیستم ایمنی است. در واقع، ایمنی‌درمانی اگر به‌درستی فعال شود، می‌تواند به یک سیستم مراقبت دائمی در برابر بازگشت تومور تبدیل شود؛ گویی بدن خود را به حافظی مجهز می‌کند که هر سلول مشکوکی را سریعا شناسایی و حذف می‌کند. این مفهوم پیش‌تر در ملانوما نیز نشان داده شده بود، جایی که برخی بیماران پس از یک دوره کوتاه درمان ایمنی، سال‌ها بدون نیاز به ادامه دارو در وضعیت بهبود باقی مانده بودند. آنچه اکنون در لنفومNK/T مشاهده می‌شود، تکرار همان الگو در بدخیمی‌ای است که تا چندی پیش به‌عنوان یکی از سرسخت‌ترین سرطان‌های سیستم لنفاوی شناخته می‌شد.

یکی‌شدن مسیرهای ضدویروسی و ضدسرطانی بدن

بررسی‌های مولکولی نشان داده‌اند که ژن‌های فعال‌شده در اثر تقلید ویروسی، همان ژن‌هایی هستند که در زمان عفونت‌های واقعی نیز فعال می‌شوند. این همپوشانی عملکردی سبب شده است که برخی پژوهشگران از مفهوم بیماری‌سازی مصنوعی برای آموزش دوباره سیستم ایمنی استفاده کنند. به بیان ساده، داروی اپی‌ژنتیک به بدن القا می‌کند که در معرض یک عفونت ویروسی درونی قرار دارد و سیستم ایمنی، بی‌آنکه تفاوتی میان ویروس و تومور قائل شود، همه چیز را هدف قرار می‌دهد. همین همگرایی مسیرها نشان می‌دهد که مرز میان ایمنی‌درمانی سرطان و ایمنی‌درمانی عفونت‌ها در حال محو شدن است. در یکی از مطالعات انجام‌شده بر روی بیماران مبتلا به سرطان ریه، مشاهده شد که افزایش بیان ژن‌های وابسته به مسیر اینترفرون نوع یک، با پاسخ بهتر به مهارکننده‌هایPD-L1 ارتباط مستقیم دارد. این همگرایی مولکولی، فرصت طراحی داروهای دو منظوره را مطرح کرده است. داروهایی که بتوانند همزمان به‌عنوان ضدویروس و ضدسرطان عمل کنند و سیستم ایمنی را در بالاترین سطح هوشیاری نگه دارند. چنین نگاهی از منظر پزشکی شخصی بسیار ارزشمند است، زیرا ممکن است بیماران با سابقه مزمن عفونت‌های ویروسی، به‌طور طبیعی برای پاسخ به ایمنی‌درمانی مستعدتر باشند.

تفاوت الگوی تهاجم ایمنی در انواع تومورها

اگرچه مکانیسم تقلید ویروسی در انواع مختلف سرطان مشاهده شده، اما شدت و الگوی پاسخ ایمنی در هر تومور متفاوت است. در لنفوم NK/T، تومورها به‌طور طبیعی واجد ویژگی‌های مرتبط با ویروس اپشتین–بار هستند و همین امر باعث می‌شود که مسیرهای ضدویروسی در این تومورها بیش از سایر سرطان‌ها مستعد فعال‌سازی باشند. پژوهشگران اشاره کرده‌اند که بیماران دارای بار ویروسی بالاتر در تومور، پاسخ قوی‌تری به ترکیبDNMT وPD-1 نشان داده‌اند. این تفاوت‌های ذاتی میان بیماران، ضرورت استفاده از نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده را برجسته می‌کند. در یکی از مطالعات هم‌راستا بر روی ملانوما، مشخص شد که سطح متیلاسیون برخی ژن‌های مرتبط با ارائه آنتی‌ژن، می‌تواند شاخصی برای پیش‌بینی پاسخ به درمان ترکیبی باشد. بنابراین، ترکیب درمانی تنها زمانی می‌تواند بیشترین کارایی را داشته باشد که با یک استراتژی دقیق انتخاب بیمار همراه باشد. رویکرد درمانی آینده، نه بر پایه تجویز یکسان برای همه، بلکه بر اساس ارزیابی اپی‌ژنتیک، ایمونولوژیک و ویروسی هر بیمار شکل خواهد گرفت.

چالش‌های ایمنی و مدیریت عوارض جانبی

اگرچه تقویت سیستم ایمنی برای حذف تومور امری مطلوب است، اما باید توجه داشت که فعال‌سازی بیش از حد مسیرهای ضدویروسی می‌تواند به بروز عوارض التهابی بیانجامد. در برخی بیماران، علائمی شبیه سندرم شبه‌آنفولانزا، التهاب پوست یا مخاط، و در موارد نادر درگیری بافتی گزارش شده است. مدیریت این عوارض نیازمند تعادل دقیق میان مهار پاسخ ایمنی و حفظ کارایی ضدسرطانی آن است. به همین دلیل، پروتکل‌های درمانی جدید در حال طراحی هستند که ابتدا با دوزهای پایین داروی اپی‌ژنتیک آغاز می‌شوند و سپس بر اساس تحمل بیمار افزایش می‌یابند. در مطالعات انجام‌شده بر سرطان ریه نیز گزارش شده که بیماران دارای پیش‌زمینه بیماری‌های خودایمنی، در صورت دریافت درمان ترکیبی، نیاز به نظارت دقیق‌تری دارند. از سوی دیگر، پیش‌بینی می‌شود که استفاده همزمان از داروهای تعدیل‌کننده مسیرهای التهابی، مانند مهارکننده‌های JAK، بتواند شدت عوارض ناخواسته را کاهش دهد، بدون آن‌که کارایی اصلی درمان را مختل کند. این موضوع نشان می‌دهد که آینده درمان‌های ترکیبی، نه صرفا در اضافه‌کردن داروها، بلکه در تنظیم دقیق آنها مبتنی بر الگوی خطر هر بیمار خواهد بود. در حال حاضر، اکثر مطالعات مربوط به ترکیب مهارکننده‌هایDNMT وPD-1 در مقیاس‌های محدود و عمدتاً در قالب کارآزمایی‌های بالینی اولیه انجام شده‌اند. با این حال، حجم داده‌های مثبت به‌قدری قابل‌توجه است که نهادهای تنظیم‌گر در حال بررسی امکان راه‌اندازی کارآزمایی‌های فاز بزرگ‌تر هستند. مقایسه میان سرطان‌های مختلف نشان داده که اگرچه شدت اثربخشی بسته به نوع تومور متفاوت است، اما الگوی کلی بهبود پاسخ درمانی تقریباً در همه سرطان‌های بررسی‌شده تکرار شده است. حتی در تومورهایی که ایمنی‌درمانی به‌طور معمول کارایی متوسطی دارد، مانند سرطان پانکراس، پیش‌درمانی با مهارکننده‌های اپی‌ژنتیک موجب افزایش نفوذ سلول‌های T در میکرو محیط تومور شده است. این یافته‌ها مرز میان درمان‌های خط دوم و خط سوم را جابه‌جا خواهد کرد و احتمالاً در آینده نزدیک، ترکیب اپی‌ژنتیک–ایمنی به‌عنوان گزینه خط اول در برخی تومورهای مقاوم مطرح خواهد شد.

پایان مطلب./