به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران در تازه‌ترین یافته‌های خود گزارش دادند که متابولیتی به نام دزامینو تایروزین Desaminotyrosine (DAT) که توسط برخی از باکتری‌های ساکن روده از ترکیبات فلونوئیدی تولید می‌شود، می‌تواند نقش محافظتی قدرتمندی در برابر بیماری Graft-versus-Host Disease (GvHD) پس از پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز ایفا کند. این بیماری یکی از خطرناک‌ترین عوارض پیوند است که در آن سلول‌های ایمنی پیوند داده‌شده به بدن گیرنده حمله می‌کنند و بافت‌های حیاتی، به‌ویژه روده را دچار التهاب و تخریب می‌سازند. یافته‌های جدید نشان داده‌اند که DAT از طریق فعال‌سازی مسیرهای مولکولی mTORC1 و STING، بازسازی بافت روده را تسریع و سد مخاطی را تقویت می‌کند. در این پژوهش، مشخص شد بیماران دارای سطوح بالاتر DAT در نمونه‌های مدفوع یا خون پس از پیوند، نرخ بقای بالاتری دارند و شدت GvHD در آن‌ها کمتر است. در مدل‌های حیوانی نیز تجویز DAT منجر به کاهش التهاب روده، بهبود بازسازی سلول‌های بنیادی روده و افزایش مقاومت اپی‌تلیوم در برابر آسیب‌های ایمنی شد. نکته قابل‌توجه این بود که اثر حفاظتی DAT بدون تضعیف پاسخ‌های ضد‌سرطانی سلول‌های پیوندی باقی ماند، به این معنا که عملکرد درمانی پیوند در نابودی سلول‌های سرطانی (graft-versus-leukemia effect) مختل نشد. این یافته، نقطه تمایزی اساسی نسبت به بسیاری از درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی است که معمولاً اثرات ضد‌توموری را نیز کاهش می‌دهند.

اهمیت روده

روده یکی از نخستین بافت‌هایی است که در جریان GvHD دچار آسیب شدید می‌شود. التهاب روده‌ای باعث نفوذ عوامل میکروبی به جریان خون و تحریک بیش از حد سیستم ایمنی می‌گردد که در نهایت چرخه‌ای از آسیب و التهاب را رقم می‌زند. پژوهشگران در این مطالعه نشان دادند که DAT قادر است از طریق فعال‌سازی هم‌زمان مسیرهای mTORC1 و STING، تکثیر سلول‌های بنیادی روده (ISCs) را افزایش دهد و توانایی آن‌ها را در بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده بالا ببرد. در موش‌هایی که تحت تابش کل بدن قرار گرفته بودند، تجویز DAT موجب کاهش نفوذ سلول‌های التهابی به دیواره روده و حفظ انسجام ساختاری بافت شد. به‌علاوه، در شرایطی که آنتی‌بیوتیک‌ها میکروبیوم روده را به‌شدت کاهش داده بودند، DAT همچنان اثرات محافظتی خود را حفظ کرد. ترکیب این متابولیت با گونه‌های باکتریایی تجزیه‌کننده فلونوئید، مانند Faecalibacterium plautii، در مدل‌های حیوانی منجر به بازسازی سریع‌تر روده و کاهش علائم التهابی شد. چنین نتایجی نشان می‌دهد که حتی در غیاب میکروبیوم کامل، مسیرهای مولکولی تحریک‌شده توسط DAT می‌توانند بازسازی بافت را به‌صورت مستقل تنظیم کنند.

مکانیسم عمل DAT

تحلیل‌های سلولی و مولکولی نشان داد که DAT به‌طور مستقیم مسیر mTORC1 را در سلول‌های بنیادی روده فعال می‌کند. این مسیر مسئول رشد، متابولیسم و بازسازی سلولی است و نقش کلیدی در ترمیم بافت دارد. هم‌زمان، DAT از طریق تحریک گیرنده STING، سلول‌ها را در وضعیت متابولیکی فعال‌تری قرار می‌دهد تا در برابر استرس ناشی از التهاب و آسیب تابشی مقاوم‌تر شوند. نکته قابل‌توجه این است که این فرایندها مستقل از مسیرهای اینترفرونی نوع I عمل می‌کنند، به این معنا که DAT مستقیماً به تنظیم پاسخ ایمنی وابسته نیست، بلکه بازسازی را از درون بافت هدف آغاز می‌کند.

از سوی دیگر، بررسی‌های سیستم ایمنی نشان دادند که DAT در توازن میان پاسخ‌های ایمنی و بازسازی بافت نقش دوگانه‌ای دارد. این متابولیت باعث کاهش فعال‌سازی بیش از حد سلول‌های T در روده می‌شود اما به‌طور هم‌زمان T سل‌های ضد‌توموری را در حالت فعال نگه می‌دارد. این ویژگی به پژوهشگران اجازه داد تا تعادلی میان حفظ ایمنی مؤثر و کاهش التهاب ایجاد کنند، که در درمان GvHD یکی از دشوارترین اهداف به شمار می‌رود.

جایگاه DAT در نقشه میکروبیوم و ایمنی

تحقیقات اخیر بر اهمیت عمیق ارتباط میان میکروبیوم روده و سلامت سیستم ایمنی تأکید دارند. کاهش تنوع میکروبی در بیماران پیوندی اغلب با افزایش خطر GvHD همراه است، زیرا تخریب میکروبیوم تعادل متابولیت‌های تنظیم‌کننده ایمنی را از بین می‌برد. در سال‌های اخیر، پژوهش‌ها نشان داده‌اند که متابولیت‌هایی مانند اسیدهای چرب زنجیره کوتاه(SCFAs) می‌توانند با تقویت سلول‌های تنظیمی T و کاهش التهاب، شدت GvHD را پایین بیاورند. بااین‌حال، مطالعه جدید با تمرکز بر DAT نشان می‌دهد که فراتر از تنظیم سیستم ایمنی، بازسازی بافت نیز می‌تواند هدف درمانی مستقلی باشد. به نظر می‌رسد DAT پلی میان متابولیسم میکروبی و بازسازی بافت ایجاد می‌کند. این متابولیت نه تنها به‌عنوان محصولی از میکروبیوم بلکه به‌عنوان محرکی برای بازسازی اندام‌های حیاتی پس از پیوند شناخته می‌شود. در واقع، نقش آن از سطح تعامل ایمنی فراتر می‌رود و به بازتعریف رابطه میان میکروبیوم، متابولیسم و بازسازی ارگان‌ها می‌پردازد.

عبور از مدل‌های حیوانی تا بالین

با وجود نتایج امیدوارکننده، مسیر انتقال DAT از آزمایشگاه به بالین همچنان چالش‌برانگیز است. نخستین مانع، تأیید ایمنی و پایداری این متابولیت در بدن انسان است. بیماران پیوندی معمولاً سیستم ایمنی تضعیف‌شده‌ای دارند و هرگونه تغییر در میکروبیوم ممکن است با خطر عفونت همراه باشد. بنابراین، استفاده از DAT یا انتقال باکتری‌های تولیدکننده آن باید با احتیاط و در قالب کارآزمایی‌های دقیق بالینی انجام شود. از‌سوی‌دیگر، هنوز دوز مؤثر، مسیر مصرف و زمان‌بندی مناسب تجویز DAT مشخص نیست. مشخص نیست که این متابولیت باید پیش از پیوند، همزمان با آن یا پس از شروع علائم GvHD مصرف شود تا بیشترین اثر را داشته باشد. همچنین تولید صنعتی DAT با خلوص بالا و پایداری طولانی‌مدت نیازمند توسعه فناوری‌های زیست‌سنتزی پیشرفته است.

همکاری متابولیت‌ها در حفاظت از بدن

پژوهش‌های دیگری در همین حوزه نیز نتایج مشابهی ارائه کرده‌اند. در یکی از این مطالعات، مشخص شد که متابولیت‌های مشتق از تریپتوفان مانند ایندول‌مشتقات نیز از طریق گیرنده AhR در سلول‌های اپی‌تلیال روده، مانع التهاب و نفوذپذیری بیش از حد روده در GvHD می‌شوند. همچنین ترکیباتی مانند بوتیرات و پروپیونات که حاصل تخمیر فیبرهای غذایی‌اند، با تقویت سلول‌های T تنظیمی و کاهش مسیرهای NF-κB اثر ضد‌التهابی نشان داده‌اند. یافته‌ها نشان می‌دهد که DAT می‌تواند با این ترکیبات در شبکه‌ای هم‌افزا عمل کند و راهی تازه برای مداخلات چندوجهی فراهم آورد. به عبارت دیگر، درمان‌های آینده ممکن است نه بر یک متابولیت، بلکه بر مجموعه‌ای از ترکیبات میکروبی متمرکز باشند که با هم تعادل ایمنی و بازسازی را برقرار می‌سازند. این رویکرد چندبعدی، به‌جای سرکوب سیستم ایمنی، بدن را به بازسازی طبیعی و خودتنظیمی سوق می‌دهد. شناخت دقیق مسیرهای درگیر در اثر DAT می‌تواند منجر به توسعه داروهای جدیدی شود که همان مسیرها را هدف قرار می‌دهند. برای نمونه، داروهایی که mTORC1 را در بافت‌های آسیب‌دیده به شکل انتخابی فعال می‌کنند، می‌توانند بازسازی بافتی مشابهی را القا نمایند. همچنین ترکیب DAT با عوامل بازسازی سلولی مانند EGF یا IL-22 ممکن است بازده درمان را افزایش دهد. از منظر بالینی، می‌توان اندازه‌گیری سطح DAT را به‌عنوان یک شاخص زیستی جدید برای پیش‌بینی خطر GvHD در بیماران پیوندی پیشنهاد داد. این متابولیت ممکن است به پزشکان امکان دهد پیش از بروز علائم بالینی، بیماران پرخطر را شناسایی و درمان‌های پیشگیرانه را آغاز کنند. چنین رویکردی می‌تواند نقطه‌عطفی در مدیریت بیماران پیوندی باشد.

نگاه تازه به پیوند و بازسازی

نتایج این مطالعات نشان می‌دهد که آینده درمان‌های پیوندی در تغییر زاویه نگاه نهفته است؛ از کنترل التهاب به سوی بازسازی و هماهنگی میان میزبان و پیوند. نقش DAT در فعال‌سازی بازسازی روده و حفظ ایمنی مؤثر بیانگر آغاز عصری است که در آن متابولیت‌های میکروبی نه‌تنها به‌عنوان فرآورده‌های جانبی، بلکه به‌عنوان داروهای بالقوه مورد توجه قرار می‌گیرند. این مسیر جدید می‌تواند به ایجاد درمان‌هایی منجر شود که بدن را از درون بازسازی می‌کنند، نه آنکه تنها ایمنی را سرکوب سازند. در چنین رویکردی، روده نه صرفاً قربانی GvHD، بلکه صحنه اصلی ترمیم و هماهنگی ایمنی خواهد بود.

پایان مطلب./