به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک تیم تحقیقاتی از دانشکده پزشکی آیکان در بیمارستان ماونت ساینای نیویورک با استفاده از روش‌های پیشرفته تک‌سلولی و چند‌اُمیک، به راز «بهبودی طولانی‌مدت» برخی بیماران مبتلا به میلوم چندگانه پس از یک تزریق CAR T پی برده‌اند. یافته‌هایی که شاید مسیر تازه‌ای برای پیش‌بینی نتیجه درمان و طراحی آزمایش‌های خون ساده به عنوان بیومارکر نشانگر تداوم بهبودی فراهم کند. در مطالعه‌ی اخیر، حدود یک سوم از بیماران میلوم چندگانه که تحت درمان با ciltacabtagene autoleucel (cilta‑cel) قرار گرفته‌اند، حداقل پنج سال بدون عود زنده مانده‌اند. محققان نشان داده‌اند که این طول عمر بدون پیشرفت بیماری به تعامل میان سلول‌های CAR T تزریق‌شده و سیستم ایمنی خود بیمار بستگی دارد. در میان ویژگی‌های ایمنیِ مشترک در این بیماران، تنوع جمعیت سلول‌های T کمک‌کننده (CD4) و عدم افزایش سلول‌های میلوئیدی سرکوب‌گر دیده شده است. این پژوهش می‌تواند به درک بهتر پیش‌بینی‌کننده‌های بهبودی و طراحی روش‌های نظارت ساده‌تر بر بیماران کمک کند، و نقطه آغازی برای مطالعات بالینی جدید باشد.

مقدمه
میلوم چندگانه یک سرطان خون پیشرونده است که سلول‌های پلاسما را در مغز استخوان درگیر می‌کند و با گذشت زمان مقاومت پیدا می‌کند یا پس از درمان اولیه عود می‌کند. برای بیماران مبتلا به میلوم عودکننده یا مقاوم به درمان، گزینه‌های محدود و چشم‌انداز پایدار درمانی بسیار چالش‌برانگیز است. در سال‌های اخیر، درمان با سلول‌های T مهندسی‌شده (CAR T) که علیه آنتی‌ژن BCMA (B-cell maturation antigen) متمرکز هستند، پیشرفت بزرگی ایجاد کرده است. یکی از این درمان‌ها، در کارآزمایی بالینی CARTITUDE‑1 به کار رفته و نتایج اولیه آن بسیار امیدوارکننده بود. با این حال، هنوز دلیل تفاوت بین بیمارانی که پس از CAR T بهبودی طولانی دارند و کسانی که زودتر دچار عود می‌شوند به‌طور کامل درک نشده بود. تیم محققان ماونت سینای با استفاده از تحلیل‌های طولی، تک‌سلولی و چنداُمیکی در یک دوره پیگیری طولانی، تلاش کرده‌اند مکانیسم‌های زیربنایی بهبودی را شناسایی کنند.

تاریخچه
در مطالعه‌ی اولیه CARTITUDE‑1، بیماران زیادی مبتلا به میلوم چندگانه مقاوم یا عودکننده که پیشینه درمانی گسترده‌ای داشتند، فقط یک بار تحت تزریق cilta‑cel قرار گرفتند. پیگیری این بیماران طی چند سال نشان داد که برخی از آن‌ها پاسخ بسیار پایداری دارند. با الهام از این داده‌ها، محققان در ماونت سینای تصمیم گرفتند به شکل عمیق‌تری سیستم ایمنی این بیماران را مطالعه کنند تا الگوهایی را که با بقا و بهبودی بلندمدت مرتبط هستند، شناسایی کنند.

شیوه مطالعاتی

تیم تحقیقاتی ۱۹ بیمار را که در کارآزمایی CARTITUDE‑1 شرکت کرده بودند، به‌صورت دقیق مورد بررسی قرار داد. آن‌ها نمونه‌هایی از خون و مغز استخوان این بیماران را قبل و بعد از تزریق CAR T جمع‌آوری کردند. سپس از تکنیک‌های تک‌سلولی (single-cell) و چند‌اُمیکی (multi-omic) استفاده کردند تا تغییرات سلولی، بیان ژن، انواع سلول‌های ایمنی و دیگر بیومارکرهای مرتبط را دنبال کنند. در این تحلیل‌ها تمرکز اصلی بر روی ترکیب و تنوع سلول‌های T، میزان تکثیر سلول‌های CAR T، نسبت سلول‌های سرکوبگر مانند سلول‌های میلوئیدی و ارتباط آن‌ها با وضعیت بالینی بیماران بود. همچنین تیم ایمنی‌شناسی به بررسی ویژگی‌های پایه‌ای (baseline) مانند بار تومور، وضعیت سلول‌های T پیش از مهندسی شدن و نسبت بین انواع سلول‌های ایمنی پرداخت.

نتایج

نتایج این مطالعه نقاط کلیدی مهمی را نشان داد. در بیمارانی که پنج سال یا بیشتر بدون عود باقی ماندند، «گسترش اولیه متمرکز» سلول‌های CAR T پس از تزریق دیده شد؛ یعنی این سلول‌ها به سرعت تکثیر شدند و به یک جمعیت قوی تبدیل شدند.  این بیماران تعداد بالاتری از سلول‌های T کمک‌کننده CD4 متنوع داشتند که در طول زمان فعال باقی ماندند. این تنوع به معنای وجود جمعیت گسترده‌ای از سلول‌های T سالم بود که می‌تواند در پاسخ ایمنی نقش حمایتی ایفا کند. در مقابل، بیمارانی که زودتر عود کردند، بار توموری بیشتری در ابتدای درمان داشتند و در اوایل بعد از تزریق، افزایش سلول‌های میلوئیدی سرکوب‌گر مشاهده شد. این نوع سلول‌ها می‌توانند با ترشح عوامل سرکوبگر، عملکرد سلول‌های T را مختل کنند و مانع از فعالیت مؤثر آن‌ها شوند.  همچنین ارتباط‌هایی میان ویژگی‌های پایه‌ای بیماران و احتمال بهبودی بلندمدت دیده شد: بیمارانی که تنوع بیشتری در سلول‌های T نایو (بدون تمایز) داشتند، نسبت بالاتری از سلول‌های T به نوتروفیل داشتند، سطح هموگلوبین و پلاکت بالاتر داشتند و نسبت اثرگذار به هدف (effector-to-target ratio) در محصول CAR T آن‌ها بیشتر بود، تمایل بیشتری برای بقا بدون پیشرفت داشتند. علاوه بر این، در گروهی از بیماران که ارزیابی‌های MRD و تصویربرداری PET‑CT به‌طور دوره‌ای انجام شده بود، همه آن‌ها در پنج سال یا بیشتر بعد از درمان، نتایج منفی MRD و PET‑CT داشتند. از نظر ایمنی، طی این دوره طولانی هیچ سیگنال جدیدی از عوارض شدید مشاهده نشد و عوارضی فراتر از آنچه پیش‌تر شناخته شده بود، گزارش نشد.

دستاوردها
این مطالعه چندین دستاورد مهم دارد: نخست، این شواهد اولین نمونه محکم از امکان «درمان مؤثر طولانی‌مدت» با یک دُز CAR T در میلوم چندگانه است. نتایج نشان می‌دهد که cilta‑cel نه‌تنها پاسخ موقتی ایجاد می‌کند، بلکه در برخی بیماران پتانسیل عملکرد شبه‌درمانی دارد. دوم، یافتن زیرفشارهای ایمنی که با بقای بدون پیشرفت ارتباط دارند، می‌تواند به عنوان بیومارکر برای انتخاب بیماران مناسب‌تر جهت درمان CAR T مورد استفاده قرار گیرد. سوم، این داده‌ها مبنایی برای طراحی آزمون‌های پیش‌بینی‌کننده هستند که به پزشکان کمک کند پیش‌بینی کنند کدام بیمار احتمال بیشتری دارد پس از درمان باقی بماند در بهبودی. چهارم، این یافته‌ها می‌تواند راهنمای توسعه روش‌های درمانی مکمل باشد؛ به عنوان مثال، ترکیب درمان‌هایی که سرکوب سلول‌های میلوئیدی یا بهبود تنوع سلول‌های T را هدف قرار می‌دهند، ممکن است به افزایش دوام پاسخ کمک کند.

گام بعدی مطالعه

محققان برنامه دارند یافته‌های خود را در مطالعات بزرگ‌تر تایید کنند. آن‌ها پیشنهاد داده‌اند یک آزمایش خون ساده یا پنل بیومارکر طراحی شود تا پیش‌بینی کند کدام بیماران بیشترین شانس را برای بهبودی طولانی دارند. همچنین، با توجه به نقش سلول‌های میلوئیدی سرکوب‌گر در عود زودهنگام، محققان در نظر دارند استراتژی‌هایی برای مهار این سلول‌ها در دوره پس از تزریق CAR T بررسی کنند. به علاوه، ممکن است در کارآزمایی‌های بالینی آینده ترکیب درمانی مورد ارزیابی قرار گیرد تا وضعیت ایمنی پس از درمان بهینه شود و طول عمر بدون پیشرفت افزایش یابد. در نهایت، این تحقیقات می‌تواند به استراتژی‌های نظارت بهتر کمک کند؛ با استفاده از بیومارکرها، می‌توان مراقبت دقیق‌تری از بیمارانی که در معرض خطر عود هستند، انجام داد و اقدامات پیشگیرانه را زودتر آغاز کرد.

نکات پایانی

مطالعه ماونت سینای نشان می‌دهد که بهبودی طولانی‌مدت پس از CAR T در میلوم چندگانه تنها به عملکرد سلول‌های مهندسی‌شده بستگی ندارد، بلکه سیستم ایمنی ذاتی بیمار نقش محوری ایفا می‌کند. این دیدگاه جدید می‌تواند نه فقط کیفیت زندگی بیماران را بهبود بخشد، بلکه مسیر را برای یک نسل جدید از درمان‌های شخصی‌شده و پیش‌بینی‌کننده باز کند.

پایان مطلب/.