به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان در یک مطالعه جدید گزارش داده‌اند که جهش‌های از بین برنده عملکرد ژن (null)  در ژن GRIN2Aبا احتمال بسیار بالایی برای ابتلا به اسکیزوفرنی با شروع در کودکی یا نوجوانی همراه است. این یافته، علاوه‌بر نشان‌دادن نقش برجسته ژنتیک در شکل‌گیری این بیماری پیچیده، افقی تازه برای درمان دقیق‌محور (precision therapy)  فراهم می‌آورد که بر مکانیسم مولکولی بیماری متمرکز باشد. محققان با تمرکز بر ژن GRIN2Aو نقش آن در اختلالات روانی، دریافته‌اند که این ژن نه تنها یک نشانگر زیستی برای اسکیزوفرنی با شروع زودرس است، بلکه تعامل‌های پیچیده آن با مسیرهای نورونال می‌تواند توضیح‌دهنده تنوع بالای علائم در بیماران باشد. بررسی‌های اخیر نشان می‌دهند که جهش‌های null در GRIN2A، علاوه‌بر کاهش عملکرد گیرنده NMDA، باعث تغییرات گسترده در پلاستیسیته سیناپسی و انتقال سیگنال‌های گلوتامات می‌شوند، که می‌تواند منجر به اختلال در حافظه، توجه و رفتار اجتماعی شود. این یافته‌ها اهمیت ژن را فراتر از نقش کلاسیک آن در مسیرهای تک‌نورونی نشان می‌دهد و بر ضرورت نگاه یکپارچه به شبکه‌های نورونی تأکید دارد، چرا که نقص در GRIN2A می‌تواند باعث ایجاد اثرات غیرمستقیم در سلول‌های گلیال و نورون‌های مجاور شود. هم‌زمان، تحلیل‌های ژنومی و پروتئومیک از نمونه‌های انسانی و مدل‌های حیوانی، ترکیبی از تغییرات عملکردی، ساختاری و رفتاری را به تصویر می‌کشند که همگی نشان‌دهنده مسیر پیچیده و چندسطحی اختلالات ناشی از این جهش‌ها هستند. با این شواهد، پژوهشگران امیدوارند که فهم بهتر مکانیسم‌های مولکولی مرتبط با GRIN2A، زمینه طراحی درمان‌های هدفمند و شخصی‌سازی‌شده را فراهم کند که بتوانند اثرات گسترده این جهش‌ها را کاهش داده و کیفیت زندگی بیماران را بهبود دهند، بدون آنکه تنها به کنترل علائم بالینی بسنده شود. این رویکرد جامع، نقطه تمایز مهمی با درمان‌های فعلی ایجاد می‌کند و نشان می‌دهد که مسیر آینده مراقبت از بیماران روان‌پزشکی نیازمند ترکیب ژنتیک، نوروبیولوژی و داروسازی دقیق است.

ژن GRIN2A و مسیر گلوتامات

ژن GRIN2A مسئول کدگذاری زیرواحد GluN2A گیرنده NMDA، یکی از گیرنده‌های گلوتامات است که در عملکرد سیناپسی مغز نقش بسیار مهمی دارد. کاهش عملکرد این گیرنده، به دلیل جهش‌­های بیماری‌زا در GRIN2A، می‌تواند مسئول بخشی از اختلالات روان‌پریشی باشد. شواهد قبلی، هم از مطالعات ژنتیکی و هم از مدل‌های حیوانی این فرضیه را تقویت می‌کنند. در این تحقیق، پژوهشگران داده‌های بیش از ۲۰۰ نفر حامل جهش‌­های پاتولوژیک در GRIN2A را آنالیز کردند و دریافتند که جهش‌ null (که منجر به از دست رفتن عملکرد پروتئین می‌شود) به طور قابل‌توجهی با اختلالات روانی مانند اسکیزوفرنی، زودتر از حالت معمول، ظاهر می‌شوند. این جهش‌ها تنها محدود به علائم نورولوژیک کلاسیک مثل صرع نیستند؛ برخی از افراد حامل این جهش‌ها، تنها با اختلال روانی (بدون صرع یا ناتوانی شناختی) تشخیص داده شده‌اند.  نکته هیجان‌انگیز دیگر آن است که در این مطالعه، درمان تجربی با L‑سرین (یک ‌عامل گیرنده NMDA ) در چند بیمار انجام شد و بهبودی‌هایی در علائم روان‌پریشی گزارش شد که گواهی بر امکان «درمان پیش‌بینی‌شده» بر اساس آنچه در سطح مولکولی رخ می‌دهد.

شواهد از مدل حیوانی

مطالعات روی موش‌هایی که ژن GluN2A در آن‌ها حذف یا کاهش یافته، نشان داده‌اند که فقدان این زیرواحد باعث بروز رفتارها و ویژگی‌هایی شبیه اسکیزوفرنی می‌شود. به عنوان مثال، موش‌های فاقد GluN2A در سنین مختلف نشانگرهای ناهنجاری در پلاستیسیته سیناپسی، پاسخ سنسوریموتور و سایر عملکردهای مغزی هستند. در مطالعه دیگری، موش‌هایی با جهش در GRIN2A دارای الگوی غیرطبیعی فعالیت الکتریکی در مغز بودند که با تغییراتی مشابه آنچه در بیماران اسکیزوفرنی دیده می‌شود، همپوشانی دارد.  این نتایج در راستای یافته‌های ژنتیکی پیشین قرار دارند. در یک مطالعه جمعیت‌شناختی، پلی‌مورفیسم‌های خاص در GRIN2A  و همچنین  (GRIN2B) با اسکیزوفرنی با شروع زودرس ارتباط داده شده‌اند. همچنین، مرور‌های متعددی نشان داده‌اند که بسیاری از جهش‌های نادر در GRIN2A منجر به کاهش بیان ژن یا عملکرد GluN2A می‌شوند و این تأثیر ممکن است با کاهش پلاستیسیته سیناپسی و اختلالات شناختی در بیماران همراه باشد. با وجود نویدبخش‌بودن این یافته‌ها، چند چالش جدی وجود دارد. نخست، جهش‌های null در GRIN2A تنوع زیادی دارند: برخی موجب قطع کامل پروتئین می‌شوند، برخی تنها بیان ژن را کاهش می‌دهند، و این تفاوت‌ها می‌تواند تأثیرات بیولوژیکی متنوعی در بیماران داشته باشد. دوم، زمان بروز نقص GluN2A (مثلاً در دوران رشد مغز) مهم به نظر می‌رسد؛ مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که حذف GluN2A در دوره‌های مختلف توسعه‌ای نتایج متفاوتی دارد. سوم، مطالعات بالینی پیشین که مسیر گلوتامات (گیرنده‌های  (NMDA را هدف قرار داده‌اند، نتایج متناقضی داشته‌اند، که نشان می‌دهد لازم است طراحی درمانی بسیار دقیق و مبتنی بر زیست‌نشانگرهای مولکولی انجام شود. رویکرد پیشنهادی از دل این پژوهش آن است که بیماران حامل جهش‌های null در GRIN2A شناسایی شوند و درمان‌هایی متناسب با نقص مولکولی آن‌ها در نظر گرفته شود. به طور خاص، استفاده از عامل‌هایی مانند L‑سرین که می‌تواند فعالیت گیرنده NMDA را تقویت کند، یک مسیر امیدوارکننده است. همچنین، امکان توسعه داروهای اختصاصی‌تر وجود دارد که نه‌تنها گیرنده GluN2A را تقویت کنند، بلکه مسیرهای جانبی را فعال نمایند تا عملکرد نورون‌هایی را که بر اثر جهش آسیب دیده‌اند، جبران کنند. این رویکرد درمانی می‌تواند داخل چارچوب «پزشکی شخصی‌سازی‌شده» قرار گیرد: به جای آن‌که همه بیماران اسکیزوفرنی یک نسخه درمانی یکسان دریافت کنند، هر فرد بر اساس ترکیب ژنتیکی ویژه خود، مداخله‌ای دریافت می‌کند که احتمال اثرگذاری بیشتری دارد و عوارض جانبی کمتری خواهد داشت.. ارزیابی ژنتیکی ممکن است بخشی جدایی‌ناپذیر از پروتکل تشخیصی شود تا افراد حامل جهش‌های پرخطر شناسایی و وارد مسیر درمان هدف‌دار شوند. در تحقیق، ثبت داده‌های بالینی و مولکولی از این بیماران ممکن است حرکتی اساسی برای توسعه درمان‌های نوآورانه فراهم کند. در سطح آزمایشگاهی، نیاز به کارکردشناسی عمیق‌تر جهش‌های مختلف در GRIN2A وجود دارد: پژوهش‌هایی با استفاده از سلول‌های مشتق‌شده از بیماران (مانند نورون‌های مشتق از سلول‌های بنیادی) یا مدل‌های حیوانی پیشرفته‌تر می‌تواند بینش‌های کلیدی در مکانیسم‌های مولکولی ارائه دهد، از جمله اثرات بر پلاستیسیته سیناپسی، تنظیم نورونی، و فعالیت شبکیه‌ای.

نتیجه‌گیری

شناسایی جهش‌های null در ژن GRIN2A به‌عنوان یک عامل خطر قوی برای اسکیزوفرنی با شروع زودرس، یک گام مهم در درک ژنتیکی این اختلال است. اما شاید مهم‌تر این باشد که این یافته دریچه‌ای تازه برای طراحی درمان‌های دقیق و شخصی فراهم می‌آورد که بر اساس نقص مولکولی فردی ساخته شوند. اگر این مسیر درمانی با موفقیت ادامه یابد، ممکن است ساختار مراقبت از افراد مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر کند، به‌گونه‌ای که مداخلات شخصی‌سازی‌شده جایگزین رویکرد یکسان فعلی شوند.

پایان مطلب./