به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در سال‌های اخیر مفهوم جوان‌سازی سلولی از یک ایده دور به حوزه‌ای قابل اندازه‌گیری تبدیل شده است و تازه‌ترین داده‌ها نشان می‌دهد که نقطه ضعف اصلی سلول‌های بنیادی خونساز در سنین بالا نه در سطح ژنتیک، بلکه در بخش پاکسازی و بازیافت درون‌سلولی یعنی لیزوزوم‌ها پنهان شده است. پژوهشگران در مطالعه‌ای که در یکی از معتبرترین مجلات زیست‌پزشکی منتشر شده، نشان دادند که لیزوزوم‌های موجود در سلول‌های بنیادی خونساز پیر دچار نوعی فعالیت بیش از حد می‌شوند. فعالیتی که برخلاف تصور رایج، به جای کمک به پاکسازی، موجب آسیب بیشتر، اسیدی‌تر شدن محیط داخلی و بر هم خوردن تعادل متابولیک سلول‌های بنیادی می‌گردد. این اختلالات در نهایت ظرفیت خودنوسازی و تولید سلول‌های خونی را به شدت کاهش می‌دهد و موجود زنده را در مسیر ضعف سیستم ایمنی و اختلالات خونی قرار می‌دهد. هنگامی که این گروه تحقیقاتی از یک مهارکننده منتخب برای کاهش فعالیت بیش از حد  v-ATPaseاستفاده کردند، لیزوزوم‌ها وضعیت ساختاری طبیعی خود را بازیافتند و شاخص‌های عملکردی آن‌ها به حالت نزدیک به سلول‌های جوان بازگشت. این تغییر باعث بهبود چشمگیر کیفیت متابولیک سلول‌ها شد و مسیرهای التهابی که در طول پیری فعال شده‌اند به‌طور قابل توجهی کاهش یافت. ادامه آزمایش نشان داد که سلول‌های بنیادی پیر تیمار شده در محیط آزمایشگاه، پس از انتقال به بدن موش‌ها، توانایی ترمیم خون و بازسازی بافت‌های خونساز را تا چندین برابر نسبت به قبل افزایش دادند و عملا مانند سلول‌های جوان عمل کردند. امری که می‌تواند مفهوم پیری خونی را دگرگون کند.

عوامل پیری سلول‌های بنیادی خونساز

پیری در سطح سلولی اغلب با کاهش ظرفیت خودنوسازی، اختلال در تعادل متابولیک، افزایش التهاب مزمن و انباشت اندامک‌های آسیب‌دیده همراه است. این وضعیت برای سلول‌های بنیادی خونساز بحرانی‌تر است، زیرا این سلول‌ها بنیان تولید مادام‌العمر تمام سلول‌های خونی و ایمنی را شکل می‌دهند. در دهه گذشته تلاش‌های بسیاری به سمت احیای مسیرهای میتوکندریایی یا ترمیم وضعیت اپی‌ژنتیک این سلول‌ها رفته بود، اما کمتر مطالعه‌ای به نقش لیزوزوم به عنوان مرکز اصلی تجزیه و بازیافت سلولی توجه داشت. داده‌های جدید نشان می‌دهد که اختلال در لیزوزوم نه‌تنها باعث کاهش پاکسازی مواد زائد می‌شود، بلکه به دلیل اسیدی شدن بیش از حد و آسیب ساختاری، سیگنال‌های خطر و التهاب را در سلول فعال می‌کند. این تغییرات باعث درگیری مسیرهایی مانندcGAS-STING  می‌شود که با شناسایی DNA میتوکندریایی خارج شده از اندامک، پاسخ‌های التهابی بیشتری ایجاد می‌کند. در این وضعیت چرخه‌ای شکل می‌گیرد که در آن اختلالات لیزوزومی به التهاب دامن می‌زند و التهاب نیز عملکرد سلولی را بیش‌ازپیش تخریب می‌کند. نکته مهم این است که با مهار دقیق فعالیت لیزوزومی می‌توان این چرخه را شکست و شرایطی را ایجاد کرد که سلول‌های بنیادی پیر دوباره امکان بازیابی و بازگشت به الگوی عملکردی جوان را پیدا کنند. این یافته مسیر جدیدی را فراتر از مداخلات ژنتیکی یا داروهای متابولیکی پیش روی پژوهشگران قرار می‌دهد.

نقش متابولیت‌ها در برگرداندن تعادل جوانی

برای فهم بهتر مفهوم بازگردانی جوانی، باید یافته‌های این مطالعه را در کنار نتایج دیگر پروژه‌های تحقیقاتی قرار داد که طی سال گذشته تصویری دقیق از تفاوت متابولیک سلول‌های بنیادی جوان و پیر ارائه کردند. در یکی از این پژوهش‌ها، نقشه‌ای جامع از صدها متابولیت موجود در سلول‌های خونی جوان و پیر تهیه شد و اختلاف الگوهای متابولیکی به وضوح دیده شد. در حالی که سلول‌های جوان با مسیرهای فعال سنتز نوکلئوتیدها، متابولیسم پورین و پیریمیدین و تنظیم دقیق رتینول فعالیت می‌کنند، سلول‌های پیر بیشتر بر مسیرهای اسفنگولیپید و گلوتامات تکیه دارند؛ مسیری که در سن بالا کارآمدی کمتری دارد و موجب التهاب و کاهش ظرفیت ترمیم می‌شود. در آن مطالعه مشخص شد که افزودن یکی از متابولیت‌های کلیدی یعنی اوریدین به سلول‌های پیر نتایج شگفت‌انگیزی ایجاد می‌کند. این ترکیب توانست بسیاری از ویژگی‌های جوانی را به سلول‌ها بازگرداند، ظرفیت تقسیم و تکثیر را افزایش دهد و شدت التهاب را کاهش دهد. کنار هم قرار دادن یافته‌های مطالعات مرتبط نشان می‌دهد که جوان‌سازی HSCها نیازمند رویکردی چندوجهی است؛ در این میان ترمیم لیزوزوم نقطه آغاز مهمی است و افزودن تنظیم‌کننده‌های متابولیکی مانند اوریدین می‌تواند این فرآیند را تقویت کند. آنچه این همگرایی پژوهش‌ها را مهم می‌کند، ارائه مدلی جامع از پیری سلول‌های بنیادی خونساز است. بازگردانی جوانی به سلول‌های بنیادی خونساز تنها یک دستاورد زیستی نیست، بلکه پیامدهای بالینی قابل توجهی دارد. بسیاری از بیماری‌های وابسته به سن مانند کم‌خونی‌های مقاوم، اختلالات سیستم ایمنی، تأخیر در بهبود زخم‌ها یا حتی افزایش حساسیت به عفونت‌ها ناشی از ضعف عملکرد همین سلول‌هاست. از سوی دیگر، پیوند سلول‌های بنیادی در افراد سالخورده اغلب به دلیل ناکارآمدی سلول‌های خود فرد نتیجه مطلوب نمی‌دهد و این موضوع چالش بزرگی در درمان بسیاری از بیماری‌های خونی است. اگر بتوان از رویکرد بازیابی عملکرد لیزوزوم برای تقویت سلول‌های بنیادی استفاده کرد، شاید بتوان کیفیت پیوند را در سالمندان افزایش داد یا حتی سلول‌های بنیادی فرد بیمار را پیش از پیوند احیا کرد.

مسیرهای موردنیاز جوان‌سازی

اگرچه نتایج تازه بسیار امیدبخش هستند، اما پرسش‌هایی وجود دارد که پاسخ به آن‌ها برای ورود به عرصه کاربرد بالینی ضروری است. نخست اینکه بیشتر این آزمایش‌ها بر مدل حیوانی انجام شده‌اند و هنوز مشخص نیست سلول‌های انسانی با همان دقت و هماهنگی به این مداخلات واکنش نشان می‌دهند یا خیر. دوم اینکه لیزوزوم اندامکی است که در بسیاری از مسیرهای سلولی نقش دارد و مهار بیش از حد یا طولانی‌مدت آن می‌تواند اثرات ناخواسته‌ای ایجاد کند. بنابراین تعیین دوز مناسب، مدت زمان قرارگیری در معرض دارو و اثرات بلندمدت مداخله مسئله‌ای حیاتی است. همچنین این پرسش مطرح است که آیا جوان‌سازی سلول‌ها اثر دائمی دارد یا پس از مدتی دوباره به وضعیت پیر برمی‌گردند. نکته مهم دیگر این است که پیری تنها در سطح سلولی رخ نمی‌دهد.  محیط بافتی، وضعیت ایمنی کل بدن و حتی تغییرات هورمونی نیز نقش مهمی در کاهش عملکرد دارند. بنابراین انتظار نمی‌رود که تنها ترمیم لیزوزوم بتواند تمام مشکلات ناشی از سن بالا را حل کند، اما بدون شک یکی از مؤثرترین و زیربنایی‌ترین مسیرها برای مداخله خواهد بود. اگر این نوع مداخلات با تنظیم متابولیت‌ها و بهبود مسیرهای پاکسازی سلولی ترکیب شود، ممکن است بتوان یک نقشه عملی برای جوان‌سازی خون طراحی کرد. این نقشه می‌تواند شامل تنظیم مسیرهای انرژی، بازگرداندن تعادل متابولیک، کاهش التهاب، تقویت عملکرد میتوکندری و ترمیم اختلالات لیزوزومی باشد. رویکردی که به جای تمرکز بر یک نقطه، مجموعه‌ای از گره‌های پیری را هدف قرار می‌دهد.

پایان مطلب./