به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در سال‌های اخیر، دانشمندان به یکی از هیجان‌انگیزترین مرزهای علم پزشکی رسیده‌اند: نقش رشته‌های بلند غیرکدکننده (LncRNAs) در کنترل رفتار سلول‌های بنیادی. این مولکول‌های مرموز که زمانی به عنوان «زباله ژنتیکی» شناخته می‌شدند، حالا قهرمانان اصلی بسیاری از فرایندهای حیاتی بدن هستند؛ برای دهه‌ها، تصور بر این بود که تنها بخش کوچکی از DNA انسان که ژن‌های کدکننده پروتئین هستند، عملکردی حیاتی دارند و مابقی «دی‌ان‌ای زباله‌ای» بی‌فایده محسوب می‌شوند. اما اکنون می‌دانیم این تصور کاملاً نادرست است. بخش عمده‌ای از ژنوم ما که پروتئین نمی‌سازد، در واقع حاوی دستورالعمل‌های پیچیده‌ای است و ستاره‌های این حوزه، رشته‌های بلند غیرکدکننده (LncRNAs) هستند. از ترمیم زخم‌های دیابتی و سوختگی‌های شدید گرفته تا جلوگیری از رشد سرطان و حتی ساخت استخوان جدید.

رشته‌های بلند غیرکدکننده چیستند و چرا مهم‌اند؟

بدن ما بیش از ۲۰ هزار ژن کدکننده پروتئین دارد، اما بیش از ۹۸ درصد دی‌ان‌ای ما اصلاً پروتئین نمی‌سازد. بخشی از این بخش «غیرکدکننده»، رشته‌های بلندی به نام رشته‌های بلند غیرکدکننده هستند که طولشان بیش از ۲۰۰ نوکلئوتید است. این رشته‌ها مثل فرماندهان پنهان عمل می‌کنند: ژن‌ها را روشن و خاموش می‌کنند، پیام‌رسان‌های کوچک (مایکروآر‌ان‌ای) را خنثی می‌کنند، پروتئین‌ها را پایدار یا ناپایدار می‌سازند و حتی ساختار سه‌بعدی کروماتین را تغییر می‌دهند.

این توانایی‌ها، رشته‌های بلند غیرکدکننده را به عاملانی کلیدی در سرنوشت سلول‌های بنیادی تبدیل کرده است. آن‌ها تعیین می‌کنند که یک سلول بنیادی در کدام مسیر تمایز قرار گیرد—آیا به سلول استخوانی، پوستی، عصبی یا چربی تبدیل شود—و چگونه تعادل بین خودنوسازی و تمایز را حفظ کند. اختلال در عملکرد این مولکول‌های تنظیم‌گر می‌تواند منجر به بیماری‌هایی مانند سرطان، نقص در ترمیم زخم یا بیماری‌های تخریبی مانند پوکی استخوان شود.

کشف نقش رشته‌های بلند غیرکدکننده پنجره‌ای جدید به درک اساسی از زیست‌شناسی انسان گشوده و انقلابی در پزشکی دقیق و بازساختی ایجاد کرده است. هدف‌گیری این مولکول‌ها با فناوری‌هایی مانند کریسپر یا استفاده درمانی از آن‌ها (مثلاً درون اگزوزوم‌ها)، آینده‌ای امیدوارکننده برای درمان بیماری‌هایی که پیش‌ازاین لاعلاج محسوب می‌شدند، ترسیم می‌کند. بنابراین، این «زباله‌های ژنتیکی» دیروز، امروز به گنجینه‌ای از فرصت‌های درمانی تبدیل شده‌اند.

پیشرفت در درمان زخم: اگزوزوم‌ها و رشته‌های بلند غیرکدکننده جادویی

یکی از بزرگ‌ترین مشکلات پزشکی دنیا، زخم‌های مزمن است؛ به‌خصوص زخم پای دیابتی که سالانه میلیون‌ها نفر را به قطع عضو می‌کشاند. دانشمندان کشف کرده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی (از مغز استخوان یا چربی) می‌توانند کیسه‌های بسیار ریزی به نام اگزوزوم ترشح کنند. این کیسه‌ها مثل بسته‌های پستی هوشمند، حامل رشته‌های بلند غیرکدکننده ، پروتئین و فاکتورهای رشد هستند و بدون خطر رد پیوند یا سرطان‌زایی، پیام‌های ترمیمی را به محل زخم می‌رسانند.

در تحقیقات گسترده‌ای که تا سال ۲۰۲۴ انجام شد، مشخص گردید رشته‌های بلند غیرکدکننده ای مثل H19، MALAT1، HOTAIR، NEAT1و SNHGدرون این اگزوزوم‌ها، چهار کار حیاتی انجام می‌دهند:

• التهاب را خاموش می‌کنند و سلول‌های ایمنی را به سمت نوع ضدالتهابی هدایت می‌کنند
• رگ‌زایی را سرعت می‌دهند تا اکسیژن و مواد غذایی به زخم برسد
• فیبروبلاست‌ها (سلول‌های سازنده کلاژن) را فعال کرده و مهاجرت می‌دهند
• فرایند خودخواری سلولی را تنظیم می‌کنند تا سلول‌های مرده سریع‌تر حذف شوند

در آزمایش‌های حیوانی، اگزوزوم‌های حاوی H19 lncRNA توانستند زخم دیابتی موش را در کمتر از ۱۰ روز کاملاً ببندند؛ در حالی که گروه کنترل هنوز زخم باز داشت. حتی در زخم‌های سوختگی شدید و زخم بستر، نتایج مشابهی دیده شد. اکنون چندین شرکت در آمریکا، چین و اروپا در حال انجام آزمایش‌های بالینی فاز یک و دو هستند تا این اگزوزوم‌ها را به صورت ژل یا اسپری به بازار برسانند.

وقتی رشته‌های بلند غیرکدکننده با سرطان می‌جنگند

در سمت دیگر داستان، همان رشته‌های بلند غیرکدکننده می‌توانند شمشیر دو لبه باشند. در سرطان معده، دانشمندان دریافتند که دو رشته به نام‌های PSMA3-AS1 و MIR22HG ، وقتی روی آن‌ها تغییر شیمیایی خاصی (متیلاسیون در موقعیت ان۶-آدنین) رخ می‌دهد، پایدارتر می‌شوند و از مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول‌های سرطانی بنیادی جلوگیری می‌کنند.

این دو رشته با جذب پیام‌رسان‌های کوچک مهارکننده تومور و همچنین چسبیدن به پروتئین‌های ضدسرطانی، باعث می‌شوند سلول‌های سرطانی معده نه تنها نمیرند، بلکه سریع‌تر تکثیر شوند و تومور جدید بسازند. نکته جالب اینجاست که محققان با استفاده از ابزار دقیق کریسپر، توانستند این متیلاسیون را در آزمایشگاه ایجاد یا حذف کنند و رشد سرطان را کاملاً متوقف سازند. این کشف راه را برای داروهای جدید ضدسرطان باز کرده که به جای مسموم کردن تمام سلول‌ها، فقط این متیلاسیون را هدف قرار می‌دهند.

ساخت استخوان جدید

پوکی استخوان و شکستگی‌های لاعلاج، میلیون‌ها نفر را خانه‌نشین کرده است. محققان چینی در سال ۲۰۲۳ کشف کردند که یک رشته‌های بلند غیرکدکننده به نام USP2-AS1 در سلول‌های بنیادی مغز استخوان، نقش فرمانده اصلی ساخت استخوان را دارد.

این رشته با جذب آنزیمی به نام KDM3A ، باعث پایداری فاکتور رونویسی ETS1 می‌شود. ETS1 سپس ژن USP2 را فعال می‌کند. پروتئین USP2مثل قیچی مولکولی عمل می‌کند و برچسب تخریبی را از پروتئین بتا-کاتنین (قلب مسیر ونت/بتا-کاتنین) می‌بُرد. در نتیجه، مسیر ونت فعال شده و سلول بنیادی به سمت استخوان‌سازی می‌رود نه چربی‌سازی.

وقتی این رشته‌های بلند غیرکدکننده را در آزمایشگاه خاموش کردند، سلول‌های بنیادی به جای استخوان، چربی ساختند و پوکی استخوان ایجاد شد. اما وقتی آن را بیش‌ازحد فعال کردند، تشکیل استخوان به طور چشمگیری افزایش یافت. این کشف برای درمان پوکی استخوان سالمندان، ترمیم شکستگی‌های پیچیده و حتی مهندسی بافت استخوانی کاربرد مستقیم دارد.

پروژه‌های بزرگ جهانی که همین حالا در جریان است

• در آمریکا، دانشگاه استنفورد و شرکت روباک در حال تولید اگزوزوم‌های مهندسی‌شده حاوی H19 lncRNA هستند که قرار است تا سال ۲۰۲۷ برای زخم دیابتی مجوز بگیرند.
• در چین، چندین بیمارستان بزرگ آزمایش بالینی اگزوزوم سلول بنیادی چربی را برای زخم‌های مزمن و سوختگی درجه سه آغاز کرده‌اند و نتایج اولیه فوق‌العاده امیدوارکننده است.
• در اروپا، پروژه هوریزون ۲۰۲۰ بودجه هنگفتی به توسعه اگزوزوم‌های حاوی رشته‌های بلند غیرکدکننده ضدالتهابی و رگ‌زا اختصاص داده است.
• در زمینه سرطان، شرکت‌های دارویی در حال طراحی مولکول‌های کوچک و داروهای ضد متیلاسیون هستند که رشته‌های بلند غیرکدکننده سرطان‌زای معده، پانکراس و ریه را هدف قرار می‌دهند.
• برای استخوان‌سازی، چندین استارت‌آپ در حال تولید داروی موضعی و تزریقی مبتنی بر فعال‌سازی رشته‌های بلند غیرکدکننده USP2-AS1 هستند تا پوکی استخوان پس از یائسگی را درمان کنند.

آینده‌ای که همین نزدیکی است

دانشمندان پیش‌بینی می‌کنند تا پایان این دهه:

• اسپری‌ها و پانسمان‌های هوشمند حاوی اگزوزوم و رشته‌های بلند غیرکدکننده ، زخم‌های دیابتی را در کمتر از دو هفته درمان کنند.
• داروهای خوراکی یا تزریقی بتوانند رشته‌های بلند غیرکدکننده خاص را در بدن فعال یا خاموش کنند و پوکی استخوان را معکوس سازند.
• درمان‌های دقیق سرطان با هدف‌گیری متیلاسیون رشته‌های بلند غیرکدکننده ، عوارض شیمی‌درمانی را به شدت کاهش دهند.
• چاپ سه‌بعدی استخوان و غضروف با استفاده از سلول‌های بنیادی که با رشته‌های بلند غیرکدکننده برنامه‌ریزی شده‌اند، به واقعیت بپیوندد.

آن‌چه مسلم است، ما در آستانه انقلابی در پزشکی بازساختی هستیم. مولکول‌هایی که روزی ناشناخته بودند، حالا کلید درمان بیماری‌هایی هستند که سال‌ها بشر را عاجز کرده بودند. این فقط آغاز راه است؛ راهی که با هر کشف جدید، روشن‌تر و امیدوارکننده‌تر می‌شود.

پایان مطلب./