به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، زوال عقل فرونتوتمپورال (Frontotemporal Dementia) یا (FTD) دومین علت شایع زوال عقل در افراد زیر ۶۵ سال است. برخلاف آلزایمر که بیشتر حافظه را درگیر می‌کند، FTD ابتدا شخصیت، رفتار، زبان و کنترل حرکتی فرد را تغییر می‌دهد. بیماران ممکن است بی‌تفاوت، پرخاشگر، بی‌ادب یا دچار اختلالات زبانی شدید شوند و حتی برخی از آن‌ها علائم شبیه پارکینسون پیدا کنند. این بیماری معمولاً بین ۴۰ تا ۶۵ سالگی شروع می‌شود و چون زودرس است، تأثیر ویرانگری بر خانواده و جامعه دارد.

تا همین چند سال پیش، هیچ درمانی برای زوال عقل فرونتوتمپورال وجود نداشت. داروهای موجود فقط علائم را کمی کنترل می‌کردند، اما جلوی پیشرفت بیماری را نمی‌گرفتند. اما امروز، دانشمندان با استفاده از فناوری شگفت‌انگیز سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) توانسته‌اند مدل‌های سلولی واقعی از مغز بیماران بسازند و برای اولین بار مستقیماً داخل مغز بیمار را ببینند و آزمایش کنند.

سلول‌های بنیادی پرتوان القایی چیست و چرا معجزه‌آساست؟

در سال ۲۰۰۶، دانشمند ژاپنی، شینیا یاماناکا، کشف کرد که می‌توان سلول‌های معمولی پوست یا خون یک فرد بزرگسال را با چند ژن خاص «برنامه‌ریزی مجدد» کرد و آن‌ها را به حالت جنینی برگرداند. این سلول‌ها که سلول‌های بنیادی پرتوان القایی نامیده می‌شوند، دوباره توانایی تبدیل شدن به هر نوع سلولی از بدن از جمله نورون‌های مغز را پیدا می‌کنند.

مهم‌ترین مزیت این روش این است که سلول‌ها دقیقاً ژن‌های همان بیمار را دارند. یعنی اگر بیماری ژنتیکی باشد مثل بسیاری از موارد FTDمدل سلولی دقیقاً همان جهش بیمار را نشان می‌دهد. دیگر نیازی به مدل‌های حیوانی که همیشه دقیق نیستند، وجود ندارد. محققان اکنون می‌توانند نورون‌های واقعی بیماران FTD را در آزمایشگاه پرورش دهند، بیماری را مرحله به مرحله ببینند و داروهای جدید را مستقیماً روی آن‌ها آزمایش کنند.

انواع ژنتیکی زوال عقل فرونتوتمپورال و مدل‌های سلولی جدید

تقریباً ۴۰ درصد موارد زوال عقل فرونتوتمپورال ارثی هستند. سه ژن اصلی باعث بیشتر موارد ارثی می‌شوند:

۱. جهش در ژن C9orf72 (شایع‌ترین علت ژنتیکی)

 ۲. جهش در ژن MAPT (ژن تاو – پروتئین مرتبط با میکروتوبول)

 ۳. جهش در ژن GRN( پروگرانولین)

در سال‌های اخیر، گروه‌های مختلف دنیا موفق شده‌اند از بیماران دارای این جهش‌ها سلول‌های بنیادی پرتوان القایی بسازند و نورون‌های مغزی تولید کنند.

مدل MAPT جهش N279Kدر روسیه، تیمی از انستیتو سیتولوژی و ژنتیک سیبری دو خط سلولی سلول‌های بنیادی پرتوان القایی به نام‌های ICGi052-A و ICGi052-B) از یک بیمار ۴۶ ساله زن با جهش c.2013T>G در ژن MAPT ساختند. این جهش باعث افزایش نسبت ایزوفرم ۴R پروتئین تاو می‌شود که منجر به تجمع غیرطبیعی تاو و مرگ نورون‌ها می‌گردد. این دو خط سلولی کاملاً طبیعی از نظر ظاهری، کروموزومی و بیان ژن‌های بنیادی هستند و می‌توانند به سه لایه جنینی تمایز یابند. این مدل اکنون به عنوان یک ابزار استاندارد برای آزمایش داروهای ضد تاو در دسترس است.

مدل (C9orf72) شایع‌ترین نوع ژنتیکیدر فنلاند، دانشگاه شرقی فنلاند (هلسینکی و کوپیو) یکی از پیشرفته‌ترین مطالعات را انجام داد. آن‌ها از شش بیمار زوال عقل فرونتوتمپورال سه نفر حامل جهش C9orf72 و سه نفر بدون علت ژنتیکی مشخص و افراد سالم iPSC ساختند و آن‌ها را به نورون‌های قشر مغز تبدیل کردند.

نتایج شگفت‌انگیز بود:

• نورون‌های بیماران C9orf72 دقیقاً همان علائم بیماری را نشان دادند: تجمع RNA foci، تولید پروتئین‌های دی‌پپتیدی سمی (DPR)، تجمع TDP-43 و p62 در سیتوپلاسم.
• تعداد و شکل خارهای دندریتی (محل ارتباط نورون‌ها) به شدت کاهش یافت.
• عملکرد سیناپسی به شدت مختل شد؛ به‌خصوص پاسخ به GABA (مهم‌ترین نوروترانسمیتر مهاری مغز) به شدت کم شد که توضیح می‌دهد چرا بیماران رفتارهای تکانشی و پرخاشگری پیدا می‌کنند.
• ژن‌های مرتبط با عملکرد سیناپسی، انتقال گلوتامات و غشای پیش و پس‌سیناپسی بالا رفت، اما مسیرهای ترمیم DNA به شدت پایین آمد.

این مطالعه برای اولین بار نشان داد که اختلال سیناپسی یکی از اولین و مهم‌ترین اتفاقات در زوال عقل فرونتوتمپورال است، حتی قبل از مرگ نورونی گسترده.

اختلال سیناپسی: کلید اصلی بیماری

یکی از مهم‌ترین کشفیات دهه اخیر این است که در زوال عقل فرونتوتمپورال و حتی آلزایمر و ALS، نورون‌ها خیلی زودتر از اینکه بمیرند، ارتباطشان با یکدیگر را از دست می‌دهند. سیناپس‌ها (محل ارتباط نورون‌ها) کوچک‌تر، کمتر و ناکارآمد می‌شوند. این اتفاق باعث می‌شود مدارهای مغزی که رفتار، زبان و تصمیم‌گیری را کنترل می‌کنند، از کار بیفتند.

مدل‌های سلول‌های بنیادی پرتوان القایی نشان داده‌اند:

• در زوال عقل فرونتوتمپورال با جهش C9orf72، نورون‌ها به گلوتامات بیش از حد حساس می‌شوند و پدیده «اکسایتوتوکسیسیتی» (مرگ ناشی از تحریک بیش از حد) رخ می‌دهد.
• پاسخ به GABA (که باید آرام‌کننده باشد) به شدت کاهش می‌یابد، یعنی مغز دیگر نمی‌تواند خودش را مهار کند؛ نتیجه: پرخاشگری، رفتارهای تکانشی، بی‌خوابی و اضطراب شدید.

این یافته‌ها راه را برای درمان‌های جدید باز کرده‌اند: داروهایی که سیناپس‌ها را حفظ کنند یا عملکرد GABA را تقویت کنند، ممکن است حتی در مراحل پیشرفته هم مؤثر باشند.

پروژه‌های بزرگ جاری در دنیا

۱. پروژه اروپایی STEM-FTD چندین کشور اروپایی (فنلاند، آلمان، هلند، انگلیس) بانک بزرگی از خطوط سلول‌های بنیادی پرتوان القایی بیماران زوال عقل فرونتوتمپورال ساخته‌اند و در حال آزمایش صدها دارو برای پیدا کردن موادی هستند که تجمع DPR یا TDP-43 را کم کنند.

۲. مطالعه آمریکایی-کانادایی روی انتقال سلول بنیادی محققان در حال آزمایش هستند که آیا پیوند نورون‌های سالم تولیدشده از iPSC به مغز مدل‌های حیوانی زوال عقل فرونتوتمپورال می‌تواند عملکرد را برگرداند یا نه. نتایج اولیه بسیار امیدوارکننده است.

۳. پروژه مشترک ژاپن و آمریکا برای غربالگری دارویی با سرعت بالا با استفاده از ارگانوئیدهای مغزی سه‌بعدی مینی‌مغزهای آزمایشگاهی ساخته‌شده از iPSC، هزاران دارو به صورت همزمان آزمایش می‌شوند. تاکنون چند ترکیب که تجمع تاو یا DPR را کاهش می‌دهند، شناسایی شده‌اند.

۴. پروژه فنلاندی-آلمانی روی بیومارکرهای مایع دانشمندان با استفاده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی توانسته‌اند بیومارکرهای جدیدی مثل neurofilament light chain (NfL)، پروتئین‌های مکمل و حتی لیپیدهای خاص را اعتبارسنجی کنند. این بیومارکرها در آینده می‌توانند تشخیص زوال عقل فرونتوتمپورال را در مراحل خیلی اولیه (حتی قبل از علائم) ممکن کنند.

چرا این تحقیقات برای بیماران ایرانی هم مهم است؟

زوال عقل فرونتوتمپورال در ایران هم دیده می‌شود و متأسفانه به دلیل شباهت علائم اولیه با بیماری‌های روانپزشکی، اغلب دیر تشخیص داده می‌شود. خوشبختانه چندین مرکز در ایران (از جمله رویان، دانشگاه علوم پزشکی تهران و شیراز) توانایی تولید iPSC و تمایز به نورون را دارند. در سال‌های اخیر همکاری‌هایی با مراکز اروپایی آغاز شده و چند خط سلولی از بیماران ایرانی زوال عقل فرونتوتمپورال نیز ساخته شده است.

آینده نزدیک: درمان واقعی در راه است

تا پنج سال پیش می‌گفتند زوال عقل فرونتوتمپورال درمان‌ناپذیر است. اما امروز:

• چندین دارو که تجمع DPR یا TDP-43 را هدف قرار می‌دهند، در مرحله پیش‌بالینی موفقیت‌آمیز بوده‌اند.
• داروهای تقویت‌کننده سیناپس مثل برخی آنالوگ‌های GABA یا مهارکننده‌های گلوتامات در مدل‌های سلول‌های بنیادی پرتوان القایی مؤثر بوده‌اند.
• اولین کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از سلول‌درمانی و ژن‌درمانی برای FTD-ALS در آمریکا و اروپا شروع شده است.

زوال عقل فرونتوتمپورال دیگر یک بیماری کاملاً بدون درمان نیست. فناوری سلول‌های بنیادی پرتوان القایی به ما اجازه داده است برای اولین بار «داخل مغز بیمار» را ببینیم، بفهمیم دقیقاً چه اتفاقی می‌افتد و داروهای واقعی بسازیم. دهه آینده، دهه امید برای هزاران بیمار و خانواده‌ای است که سال‌ها منتظر یک راه حل واقعی بودند.

پایان مطلب./