به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، مدل آسیب تخمدانی مزمن با تزریق داخل صفاقی تیواستامید نشان داد PD-MSCها به‌طور موفق در لایه تکا تخمدان مستقر خواهند شد. التهاب (IL-6، TNFα)، آپوپتوز (TUNEL، LDH)، استرس اکسیداتیو (MitoSOX) و تجمع لیپید (Nile Red) در گروه بدون تزریق (NTx) به‌طور معناداری افزایش یافت اما در گروه دریافت‌کننده سلول (Tx) به سطح نزدیک به گروه نرمال بازگشت. بیان CPT1A و پروتئین‌های دینامیک میتوکندری (DRP1، ATP5B، PGC1α) در گروه Tx به‌طور چشمگیری افزایش یافت و منجر به کاهش تجمع قطرات لیپیدی و بهبود تولید ATP شد. سطح هورمون‌های جنسی (E2، AMH) و نشانگرهای استروئیدوژنز (CYP11A1، HSD3β1) در گروه Tx به‌طور معنادار بهبود یافت و تعداد فولیکول‌های بالغ افزایش یافت. کشت مشترک PD-MSC با سلول‌های تکای اولیه درمان‌شده با مهارکننده CPT1A (etomoxir) نیز بیان ژن‌های استروئیدوژنز را احیا کرد. پژوهشگران نتیجه گرفتند PD-MSCها با فعال‌سازی مسیر CPT1A، متابولیسم لیپید را تنظیم کرده، عملکرد میتوکندری را بهبود می‌بخشند و از این طریق استروئیدوژنز و هومئوستازی تخمدان را در مدل آسیب لیپوتوکسیک احیا می‌کنند. این یافته‌ها افق جدیدی برای درمان ناباروری ناشی از اختلالات متابولیک مانند PCOS با سلول‌درمانی جفتی باز می‌کند. 

ایجاد مدل آسیب تخمدانی با تیواستامید و اثبات مستقر شدن PD-MSCها در تخمدان  
مدل آسیب مزمن تخمدانی با تزریق داخل صفاقی TAA (۱۵۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم، دو بار در هفته به مدت ۱۲ هفته) در رت‌های ماده ۷ هفته‌ای Sprague-Dawley ایجاد شد؛ در هفته هشتم، ۲ میلیون PD-MSC (پاساژ ۱۳، برچسب‌گذاری شده با PKH67) از طریق ورید دم تزریق شد و گروه NTx فقط DPBS دریافت کرد. چهار هفته پس از تزریق، حیوانات با CO2 اتانایز شده و بافت تخمدان جمع‌آوری گردید. وزن تخمدان در گروه NTx به‌طور معناداری کاهش یافت اما در گروه Tx روند بهبودی نشان داد. بیان mRNA انسانی Alu و فلورسانس PKH67 فقط در گروه Tx و در لایه تکا مشاهده شد که مستقر شدن موفق PD-MSCها را تأیید کرد. سطح سرمی IL-6، TNFα و لپتین در گروه NTx به‌طور چشمگیری افزایش یافت اما در گروه Tx به سطح نزدیک نرمال بازگشت. همچنین LDH سرمی و شدت رنگ‌آمیزی TUNEL در گروه NTx به‌طور شدید بالا رفت اما در گروه Tx به‌طور معنادار کاهش یافت. رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی PCNA (شاخص تکثیر) در گروه Tx به‌طور قابل‌توجهی افزایش نشان داد. این نتایج تأیید کرد TAA مستقیماً باعث التهاب، آسیب سلولی و آپوپتوز در تخمدان می‌شود و تزریق PD-MSC این اثرات مخرب را به‌طور مؤثری مهار می‌کند.

کاهش شدید التهاب، آپوپتوز و استرس اکسیداتیو پس از تزریق PD-MSC  
TAA با ایجاد لیپوتوکسیسیته و استرس اکسیداتیو، پاسخ التهابی شدیدی در تخمدان ایجاد کرد؛ سطح سرمی IL-6 و TNFα در گروه NTx چندین برابر گروه نرمال بود اما در گروه Tx به‌طور معنادار کاهش یافت. سطح لپتین (آدیپوکین التهابی) نیز در گروه NTx به‌طور چشمگیری بالا رفت و در گروه Tx تقریباً به سطح نرمال بازگشت. آپوپتوز با رنگ‌آمیزی TUNEL و اندازه‌گیری LDH ارزیابی شد؛ شدت سیگنال TUNEL در فولیکول‌های گروه NTx به‌طور شدید افزایش یافت اما در گروه Tx به‌طور قابل‌توجهی کاهش یافت. رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی PCNA نشان داد تکثیر سلولی در گروه Tx به‌طور معنادار افزایش یافته است. رنگ‌آمیزی MitoSOX (شاخص سوپراکسید میتوکندریایی) شدت بسیار بالایی در گروه NTx داشت اما در گروه Tx به سطح گروه نرمال نزدیک شد. این یافته‌ها نشان می‌دهد PD-MSCها با اثرات ضدالتهابی، ضدآپوپتوتیک و آنتی‌اکسیدانی قوی، محیط تخمدان را به سمت هومئوستازی هدایت می‌کنند.

تنظیم مجدد متابولیسم لیپید و دینامیک میتوکندری با افزایش بیان CPT1A  
رنگ‌آمیزی Nile Red تجمع غیرطبیعی قطرات لیپیدی را در گروه NTx نشان داد اما در گروه Tx این تجمع به‌طور کامل کاهش یافت. بیان CPT1A (آنزیم محدودکننده اکسیداسیون اسیدهای چرب) در گروه NTx به‌طور معنادار کاهش یافته بود اما در گروه Tx به سطح بالاتر از گروه نرمال رسید. پروتئین‌های کلیدی دینامیک میتوکندری شامل DRP1 (فیسیون)، ATP5B (زنجیره تنفسی) و PGC1α (بیوژنز میتوکندری) در گروه Tx به‌طور چشمگیری افزایش یافتند. تعداد کپی mtDNA و سطح ATP بافتی در گروه Tx به‌طور کامل احیا شد. این نتایج نشان می‌دهد PD-MSCها با فعال‌سازی مسیر CPT1A، اکسیداسیون اسیدهای چرب را تقویت کرده، از تجمع لیپید جلوگیری می‌کنند و با بهبود دینامیک میتوکندری، تولید انرژی و کاهش استرس اکسیداتیو را به حالت فیزیولوژیک برمی‌گردانند.

احیای استروئیدوژنز و سطح هورمون‌های جنسی پس از درمان با PD-MSC  
سطح سرمی E2 و AMH در گروه NTx به‌طور شدید کاهش یافت اما در گروه Tx به سطح نزدیک نرمال بازگشت؛ FSH نیز همین الگو را نشان داد. سطح تستوسترون در گروه NTx افزایش غیرطبیعی داشت اما در گروه Tx کاهش یافت. بیان پروتئینی CYP11A1 و HSD3β1 (آنزیم‌های کلیدی استروئیدوژنز) در گروه Tx به‌طور معنادار افزایش یافت. در کشت مشترک، PD-MSCها حتی در حضور مهارکننده CPT1A (etomoxir) توانستند بیان این آنزیم‌ها را در سلول‌های تکای اولیه احیا کنند. این داده‌ها تأیید می‌کند PD-MSCها با تنظیم متابولیسم لیپید از طریق CPT1A، زیرلایه‌های لازم برای استروئیدوژنز را تأمین کرده و سطح هورمون‌های جنسی را نرمال می‌کنند.

بهبود رشد فولیکولی و افزایش تعداد فولیکول‌های بالغ  
رنگ‌آمیزی H&E و شمارش فولیکول‌ها نشان clutter داد تعداد فولیکول‌های اولیه، ثانویه و آنترال در گروه NTx به‌طور شدید کاهش یافته اما در گروه Tx به‌طور کامل احیا شد. بیان پروتئینی Nanos3، NOBOX، LHX8 و BMP15 (نشانگرهای رشد فولیکولی) در گروه Tx به‌طور چشمگیری افزایش یافت. ایمونوهیستوشیمی BMP15 نیز شدت بیان بالاتر در سلول‌های گرانولوزا و تکا در گروه Tx را نشان داد. این نتایج نشان‌دهنده حفاظت و تحریک فعال رشد فولیکولی توسط PD-MSCها است.

مکانیسم درمانی PD-MSCها؛ از کاهش لیپوتوکسیسیته تا احیای هومئوستازی تخمدان  
PD-MSCها با مهاجرت به لایه تکا، اثرات پاراکراین قوی ایجاد می‌کنند که منجر به کاهش التهاب، آپوپتوز و استرس اکسیداتیو، تنظیم مجدد متابولیسم لیپید از طریق CPT1A، بهبود دینامیک و عملکرد میتوکندری، احیای استروئیدوژنز و در نهایت حفاظت از رشد فولیکولی و سطح هورمون‌های جنسی می‌شود. این مکانیسم چندجانبه، PD-MSCها را به گزینه‌ای ایده‌آل برای درمان ناباروری ناشی از اختلالات متابولیک مانند PCOS تبدیل می‌کند.

نتیجه‌گیری  
این مطالعه برای اولین بار نشان داد سلول‌های بنیادی جفتی انسانی با افزایش بیان CPT1A و تنظیم متابولیسم لیپید، دینامیک میتوکندری را بهبود می‌بخشند و از این طریق استروئیدوژنز، سطح هورمون‌های جنسی و رشد فولیکولی را در مدل آسیب لیپوتوکسیک تخمدان احیا می‌کنند. این رویکرد ایمن، بدون مسائل اخلاقی و با قابلیت ترجمه سریع به کلینیک، می‌تواند جایگزین مؤثری برای درمان‌های هورمونی و ART در بیماران مبتلا به PCOS یا نارسایی زودرس تخمدان باشد و امید تازه‌ای برای میلیون‌ها زوج نابارور ایجاد کند. (۱۱۲ کلمه)

پایان مطلب/.