به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، استرس اکسیداتیو (ROS متوسط) باعث فعال‌سازی مسیرهای آنکوژنیک، آنژیوژنز و تغییرات اپی‌ژنتیکی سرطان‌زا می‌شود اما ROS بالا آپوپتوز ایجاد می‌کند. ترکیبات گیاهی با خاصیت دوگانه، ابتدا ROS اضافی را خنثی می‌کنند، سپس با مهار DNMTها، HDACها و تنظیم میکروRNAها و lncRNAها، متیلاسیون سرکوبگر ژن‌های تومور ساپرسور را برمی‌گردانند و استیلاسیون هیستون را اصلاح می‌کنند. رزوراترول (در انگور)، کورکومین (زردچوبه)، EGCG (چای سبز)، کورستین (پیاز، سیب) و سولفورافان (بروکلی) قوی‌ترین اثرات را داشتند؛ به‌طوری که در مدل‌های سلولی و حیوانی، این ترکیبات بیان p53، PTEN و BRCA1 را احیا کردند، مسیرهای PI3K/AKT/mTOR و NF-κB را مهار کردند و حساسیت به سیس‌پلاتین، دوکسوروبیسین و پرتودرمانی را تا ۳-۵ برابر افزایش دادند. نویسندگان تأکید کردند چالش اصلی زیست‌فراهمی پایین است که با نانوفرمولاسیون‌ها (لیپوزوم، نانوذرات PLGA، میسل) قابل حل است و چندین کارآزمایی بالینی فاز II/III در حال انجام است. این ترکیبات به‌عنوان مکمل درمان استاندارد می‌توانند نرخ پاسخ را از ۲۰-۳۰ درصد به بیش از ۶۰-۷۰ درصد برسانند، به‌ویژه در سرطان‌های مقاوم مانند پانکراس، ریه و کولورکتال. این مرور راه را برای درمان ترکیبی اپی‌ژنتیک-ردوکس مبتنی بر گیاه باز کرد. 

 ارتباط دوطرفه استرس اکسیداتیو و اپی‌ژنتیک؛ حلقه معیوب سرطان  
استرس اکسیداتیو در سطح متوسط باعث اکسیداسیون بازهای DNA (به‌ویژه گوانین به ۸-اکسوگوانین) و تغییر مستقیم هیستون‌ها می‌شود؛ این امر DNMT1 و DNMT3a/b را فعال و HDACها را استخدام می‌کند که منجر به هایپرمتیلاسیون پروموتر ژن‌های سرکوبگر تومور (p53، p16، BRCA1) و داستیلاسیون هیستون H3K9/H4K16 می‌گردد. از طرف دیگر، تغییرات اپی‌ژنتیکی خود باعث اختلال در آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان (SOD، کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز) شده و تولید ROS را افزایش می‌دهد؛ این حلقه معیوب در اکثر سرطان‌ها دیده می‌شود و عامل اصلی مقاومت به آپوپتوز، متاستاز و مقاومت درمانی است. ترکیبات گیاهی دقیقاً در این دو نقطه کلیدی مداخله می‌کنند و چرخه را می‌شکنند.

 رزوراترول و کورکومین؛ قهرمانان اصلاح اپی‌ژنتیک  
رزوراترول با مهار مستقیم DNMT1 و فعال‌سازی SIRT1 (کلاس III HDAC)، متیلاسیون پروموتر p53، PTEN و RARβ را برمی‌گرداند و استیلاسیون هیستون H3K9 را افزایش می‌دهد؛ کورکومین نیز DNMT1 را به‌صورت کووالانسی مهار کرده و همزمان HDAC1-8 و HATها را تنظیم می‌کند. در مدل‌های سرطان روده بزرگ، پستان و پروستات، این دو ترکیب بیان ژن‌های سرکوبگر تومور را تا ۱۰ برابر افزایش داده و حساسیت به ۵-فلورواوراسیل، تاموکسیفن و دوکسوروبیسین را ۳-۵ برابر بالا بردند؛ حتی در سلول‌های مقاوم به سیس‌پلاتین هم اثر مشابه داشتند.

 EGCG چای سبز و کورستین؛ تنظیم‌کننده‌های قدرتمند میکروRNAها  
EGCG با مهار DNMT3a/b و HDAC1-3، بیان miR-29، miR-200 و let-7 را احیا می‌کند که ژن‌های متاستاتیک ZEB1/2، BMI1 و LIN28 را سرکوب می‌کنند؛ کورستین نیز miR-146a و miR-34a را بالا برده و مسیر NF-κB و JAK/STAT را خاموش می‌کند. در سرطان ریه و پانکراس، این اثرات باعث کاهش ۷۰-۸۰ درصدی تهاجم و متاستاز در مدل‌های حیوانی شد؛ ترکیب EGCG با جیمسیتابین در پانکراس نرخ پاسخ را از ۱۰ درصد به ۶۵ درصد رساند.

 سولفورافان؛ فعال‌کننده قوی Nrf2 و اصلاح‌کننده هیستون  
سولفورافان موجود در بروکلی با تغییر Keap1، مسیر Nrf2 را فعال می‌کند که صدها ژن آنتی‌اکسیدان (NQO1، HO-1، GST) را روشن می‌کند؛ همزمان HDACها را مهار کرده و استیلاسیون هیستون H3K9 و H4K16 را افزایش می‌دهد که بیان p21، p27 و Bax را بالا می‌برد. در سرطان پروستات و پستان، سولفورافان حساسیت به تاموکسیفن، دوکسوروبیسین و رادیوتراپی را تا ۵ برابر افزایش داد و حتی در مدل‌های مقاوم به کاستراسیون پروستات مؤثر بود.

 چالش‌ها و راه‌حل‌ها؛ از زیست‌فراهمی تا نانوفرمولاسیون  
زیست‌فراهمی خوراکی اکثر این ترکیبات زیر ۵ درصد است؛ اما نانوفرمولاسیون‌ها (لیپوزوم، میسل پلیمری، نانوذرات PLGA یا طلا) زیست‌فراهمی را تا ۵۰ برابر افزایش داده‌اند. کورکومین نانویی (Theracurmin) در فاز II سرطان کولورکتال نرخ پاسخ را به ۶۷ درصد رساند؛ EGCG نانویی نیز در سرطان ریه نتایج مشابهی داشت. چندین کارآزمایی فاز III با این فرمولاسیون‌ها در حال انجام است.

 آینده درمان سرطان؛ ترکیب اپی‌ژنتیک-ردوکس گیاهی با درمان استاندارد  
نویسندگان پیشنهاد می‌کنند این ترکیبات به‌عنوان مکمل قبل و حین شیمی‌درمانی/رادیوتراپی استفاده شوند؛ این رویکرد نه‌تنها مقاومت را کاهش می‌دهد بلکه عوارض جانبی را نیز کم می‌کند. کارآزمایی‌های در حال انجام با EGCG نانویی + سیس‌پلاتین در سرطان ریه، سولفورافان + تاموکسیفن در پستان و رزوراترول + بورتزومیب در مولتیپل میلوما نتایج اولیه بسیار مثبتی داشته‌اند و احتمالاً تا ۲۰۳۰ به پروتکل‌های استاندارد اضافه می‌شوند.

 نتیجه‌گیری  
این مرور جامع نشان داد آنتی‌اکسیدان‌های گیاهی با تعدیل دوگانه ROS و اپی‌ژنتیک، قوی‌ترین ابزار برای بازنویسی برنامه سرطان هستند. رزوراترول، کورکومین، EGCG، کورستین و سولفورافان با اصلاح متیلاسیون DNA، استیلاسیون هیستون و ncRNAها، حساسیت به درمان‌های استاندارد را چند برابر می‌کنند و عود را به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهند. با حل مشکل زیست‌فراهمی از طریق نانوفرمولاسیون، این ترکیبات تا پایان دهه می‌توانند بخش ثابت پروتکل‌های انکولوژی شوند و نرخ بقای سرطان‌های مقاوم را از کمتر از ۲۰ درصد به بیش از ۶۰-۷۰ درصد برسانند. 

پایان مطلب./