به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، گلیوبلاستوم (GBM) کشنده‌ترین و شایع‌ترین تومور اولیه مغز در بزرگسالان است که با میانگین بقای تنها ۱۵ ماه و نرخ بقای ۵ ساله کمتر از ۵٪، یکی از چالش‌برانگیزترین سرطان‌ها محسوب می‌شود. درمان استاندارد کنونی متشکل از جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی با تموزولوماید است، اما به دلیل ناهمگونی بالای تومور، وجود سلول‌های بنیادی گلیوم (GSCs) مقاوم و پیچیدگی میکروenvironment تومور، عود بیماری اغلب اجتناب‌ناپذیر است. این امر نیاز مبرم به راهبردهای درمانی نوآورانه و مؤثرتر را نمایان می‌سازد. در سال‌های اخیر، رویکرد طراحی داروهای «چندهدفه» (Multitarget) به جای داروهای تک‌هدفه مرسوم، به عنوان یک استراتژی امیدوارکننده برای مقابله با بیماری‌های پیچیده‌ای مانند سرطان مورد توجه قرار گرفته است. در همین راستا، تیمی از پژوهشگران اسپانیایی با الهام از اشتراکات مکانیسمی بین سرطان و بیماری‌های نورودژنراتیو، یک خانواده جدید از مولکول‌های کوچک چندهدفه (MSM) را برای درمان گلیوبلاستوم طراحی و تولید کرده‌اند. این مولکول‌های نوین که بر پایه ساختار ایندول ساخته شده‌اند، حاصل ادغام هوشمندانه بخش‌های فارماکوفور (فعال) دو ترکیب شناخته‌شده «کانتیلیسانت» (که originally برای بیماری آلزایمر طراحی شده بود) و «تیوباستاتین ای» (یک مهارکننده اختصاصی آنزیم HDAC6 با فعالیت ضدسرطانی) هستند. هدف از این طراحی، ایجاد مولکول‌هایی است که به طور همزمان بتوانند پنج هدف مختلف را در سلول تومور مهار یا فعال کنند: مهار آنزیم‌های مونوآمین اکسیداز (MAO) و کولین استراز (ChE)، مهار آنزیم هیستون داستیلاز ۶ (HDAC6)، آنتاگونیسم بر گیرنده هیستامین H3 (H3R) و آگونیسم بر گیرنده سیگما ۱ (S1R). از بین چهار ترکیب سنتز شده با نام‌های FRB21، FRB24، FRB44 و FRB56، دو ترکیب FRB44 و FRB56 به عنوان مؤثرترین‌ها شناسایی شدند. این ترکیبات نه تنها در شرایط in vitro بر روی رده‌های سلولی گلیوبلاستوم و به ویژه سلول‌های بنیادی گلیوم مشتق از بیمار (GSCs) اثر سیتوتوکسیک قوی نشان دادند، بلکه در مدل‌های موشی تزریق زیرپوستی نیز رشد تومور را به طور معناداری مهار کردند. آنالیزهای omics (ترنسکریپتومیک و پروتئومیک) آشکار ساخت که این ترکیبات با ایجاد اختلال گسترده در بیان ژن‌های مرتبط با چرخه سلولی، تقسیم سلولی را مختل می‌کنند. همچنین، شبیه‌سازی‌های in silico پیش‌بینی کردند که این مولکول‌ها قادر به عبور از سد خونی-مغزی (BBB) بوده و سمیت کمی بر روی سلول‌های سالم دارند. این یافته‌ها در مجموع، پتانسیل بالای این خانواده جدید از داروهای چندهدفه را در درمان گلیوبلاستوم نشان می‌دهد و زمینه را برای مطالعات تکمیلی و نهایتاً کارآزمایی‌های بالینی فراهم می‌کند.

ضرورت یک پارادایم درمانی جدید: از تک‌هدفه به چندهدفه

برای دهه‌ها، فلسفه غالب در اکتشاف دارو، طراحی مولکول‌های بسیار اختصاصی بود که تنها یک هدف مولکولی (مانند یک آنزیم یا گیرنده) را مهار کنند. این رویکرد با هدف به حداقل رساندن عوارض جانبی شکل گرفت. با این حال، پیشرفت در درک زیست‌شناسی سرطان‌های پیچیده‌ای مانند گلیوبلاستوم نشان داده است که این تومورها از dysregulation یا اختلال در شبکه‌ای درهم‌تنیده از مسیرهای سیگنالینگ ناشی می‌شوند. مهار تنها یک مسیر، اغلب منجر به فعال‌سازی مسیرهای جبرانی یا جهش‌های فرار می‌شود که در نهایت به مقاومت درمانی می‌انجامد. از این رو، استراتژی «چندهدفه» که به طور همزمان چندین گره کلیدی در شبکه سرطان را هدف قرار می‌دهد، می‌تواند مؤثرتر باشد و احتمال ایجاد مقاومت را کاهش دهد. داروی موفق «انترکتینیب» که همزمان چندین کیناز را مهار می‌کند، نمونه‌ای از موفقیت این رویکرد است.

طراحی هوشمندانه: تلفیق دو دنیای به ظاهر دور

ایده جالب در این پژوهش، استفاده از ترکیب «کانتیلیسانت» است که originally برای درمان بیماری آلزایمر به عنوان یک عامل چندهدفه نوروپروتکتیو طراحی شده بود. این انتخاب تصادفی نبوده است. مطالعات نشان داده‌اند که بین مکانیسم‌های بیماری‌های نورودژنراتیو و سرطان، از جمله تنظیم چرخه سلولی، آپوپتوز و ترمیم DNA، همپوشانی‌هایی وجود دارد. هدف‌های مولکولی کانتیلیسانت (MAO, ChE, H3R, S1R) نیز در تومورهای گلیوبلاستوم overexpress یا بیش‌فعال هستند و در پیشرفت تومور نقش دارند. از طرف دیگر، «تیوباستاتین ای» یک مهارکننده قوی و انتخابی آنزیم HDAC6 است که در گلیوبلاستوم به وفور بیان شده و با پیشآگهی بد بیماران مرتبط است. مهار HDAC6 می‌تواند سبب افزایش آستیلاسیون پروتئین‌های مهمی مانند tubulin و هیستون‌ها شود که منجر به اختلال در cytoskeleton، توقف چرخه سلولی و القای مرگ سلولی می‌گردد. محققان با ادغام بخش‌های کلیدی این دو مولکول در یک scaffold ایندولی، موفق به خلق مولکول‌های جدیدی شدند که خواص هر دو جزء والد را به ارث برده و حتی ممکن است اثرات سینرژیستیک (هم‌افزایی) جدیدی ایجاد کنند.

ارزیابی گسترده در مدل‌های آزمایشگاهی: از کشت سلول تا موش زنده

پس از سنتز و تأیید ساختار چهار ترکیب، ارزیابی جامعی صورت گرفت. ابتدا با استفاده از ابزارهای in silico، ویژگی‌های فارماکوکینتیکی مانند احتمال عبور از سد خونی-مغزی (شرط ضروری برای داروهای مغزی) و سمیت پیش‌بینی شد که نتایج مطلوبی داشت. در مرحله بعد، اثر این ترکیبات بر روی طیف وسیعی از سلول‌ها از جمله رده‌های سلولی استاندارد گلیوبلاستوم (مانند U87-MG و U251-MG) و مهم‌تر از همه، سلول‌های بنیادی گلیوم (GSCs) مشتق از بیمار که عامل اصلی عود و مقاومت درمانی هستند، آزمایش شد. هر دو ترکیب FRB44 و FRB56 به ویژه بر روی GSCs اثرات سیتوتوکسیک قوی نشان دادند و IC50 (غلظت مهارکننده ۵۰٪) آن‌ها در محدوده میکرومولار بود. جالب توجه اینکه این ترکیبات سمیت بسیار کمتری بر روی آستروسیت‌های طبیعی انسانی (سلول‌های سالم مغز) داشتند که نشان‌دهنده انتخاب‌پذیری نسبی آن‌ها برای سلول‌های سرطانی است. آزمایش‌های آنزیمی نیز تأیید کردند که این ترکیبات واقعاً آنزیم‌های مورد نظر مانند HDAC6 را مهار می‌کنند (افزایش سطح آستیل‌شده tubulin شاهد این امر بود). نقطه اوج پژوهش، آزمایش‌های in vivo بود. در مدل موش‌های دارای پیوند زیرپوستی تومور گلیوبلاستوم، تزریق داخل صفاقی FRB44 و FRB56 با دوز ۵۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم و سه بار در هفته، به طور چشمگیری رشد تومور را در مقایسه با گروه کنترل مهار کرد، در حالی که کاهش وزن یا سمیت آشکاری در موش‌ها مشاهده نشد.

کالبدشکافی مکانیسم عمل: مختل کردن موتور تقسیم سلولی

برای درک چگونگی اثر این ترکیبات، محققان از تکنیک‌های omics پیشرفته شامل توالی‌یابی RNA (RNA-seq) و پروتئومیکس بر روی سلول‌های بنیادی گلیوم تیمار شده استفاده کردند. تحلیل‌های بیوانفورماتیکی داده‌ها یک الگوی واضح را نشان داد: هر دو ترکیب FRB44 و FRB56 به شدت موجب dysregulation یا تغییر بیان مجموعه بزرگی از ژن‌ها و پروتئین‌های دخیل در تنظیم چرخه سلولی می‌شوند. به بیان ساده، این داروها مانند سنگی در چرخ دنده‌های ماشین تقسیم سلولی تومور عمل می‌کنند و آن را از کار می‌اندازند. آنالیزهای تک‌سلولی (scRNA-seq) نیز نشان داد که امضاهای ژنی تحت تأثیر این داروها، در جمعیت‌های سلولی مختلف داخل تومور (از جمله حالت‌های شبه بنیادی) بیان می‌شوند، که حاکی از پوشش درمانی گسترده آن‌ها است.

جمع‌بندی و افق آینده: گامی به سوی درمان ترکیبی هوشمند

این مطالعه شاهدی قدرتمند بر اثربخشی استراتژی طراحی داروهای چندهدفه در برابر گلیوبلاستوم ارائه می‌دهد. ترکیبات FRB44 و FRB56 نه تنها در شرایط آزمایشگاهی، بلکه در یک مدل حیوانی زنده نیز کارایی خود را نشان داده‌اند. توانایی آن‌ها در هدف قرار دادن همزمان چندین مکانیسم دخیل در بقا، تکثیر و مقاومت سلول‌های توموری (از جمله سلول‌های بنیادی خطرناک)، احتمال غلبه بر مشکل مقاومت دارویی را افزایش می‌دهد. گام‌های بعدی تحقیقات شامل بهینه‌سازی این ترکیبات از نظر قدرت، انتخاب‌پذیری و خواص فارماکوکینتیکی، آزمایش آن‌ها در مدل‌های داخل جمجمه‌ای پیچیده‌تر (orthotopic) که microenvironment واقعی مغز را شبیه‌سازی می‌کنند، و بررسی اثر ترکیبی آن‌ها با درمان‌های استاندارد فعلی مانند تموزولوماید یا پرتودرمانی است. در نهایت، اگر این مراحل با موفقیت سپری شوند، این مولکول‌های نوین می‌توانند کاندیدای مناسبی برای ورود به فاز کارآزمایی‌های بالینی و ارائه یک گزینه درمانی جدید برای بیماران مبتلا به گلیوبلاستوم باشند.

پایان مطلب/.