به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در نخستین لحظه‌های شکل‌گیری حیات انسانی، زمانی که سلول‌های اولیه جنین به تدریج از یکدیگر متمایز می‌شوند، گروهی از سلول‌ها موسوم به تروفکتودرم آغازگر فرایندی هستند که سرانجام به تشکیل جفت منجر می‌شود. این مرحله، برخلاف تصور ساده گذشته، نتیجه مجموعه‌ای از تعاملات پیچیده میان ژن‌ها، تنظیم‌کننده‌های رونویسی و تغییرات اپی‌ژنتیکی است که مسیر سرنوشت سلول را مشخص می‌کنند. پژوهشگران نشان داده‌اند که در این دوره حساس، یک شبکه هماهنگ از سیگنال‌ها و عوامل مولکولی فعال می‌شود تا هویت سلول‌های تروفوبلاست تثبیت شود و چارچوب لازم برای رشد جنین و تبادل مواد با مادر شکل بگیرد. این یافته‌ها تصویری جدید از پیچیدگی‌های زیستی مراحل اولیه بارداری ارائه می‌دهند و نشان می‌دهند که چرا جفت انسان در مقایسه با مدل‌های جانوری رفتار و ساختاری منحصربه‌فرد دارد.

نقش برجسته VGLL1 در هدایت برنامه‌های ژنی و ساختار اپی‌ژنتیک تروفوبلاست

یکی از یافته‌های مهم پژوهش‌های اخیر نشان می‌دهد که مولکولی به نام VGLL1 به‌عنوان یک هم‌فعال‌کننده رونویسی، نقشی فراتر از انتظار در تنظیم هم‌زمان شبکه ژن‌ها و وضعیت کروماتین در سلول‌های در حال تبدیل به تروفوبلاست دارد. این مولکول درست در زمانی فعال می‌شود که سلول‌های بنیادی حالت چندتوانی خود را رها کرده و قدم به سمت هویت تروفوبلاستی می‌گذارند. افزایش بیان VGLL1 به فعال‌شدن مجموعه‌ای از ژن‌های اختصاصی تروفوبلاست از جمله گیرنده‌های مهم سیگنال‌دهی و تنظیم‌کننده‌های رشد کمک می‌کند و نوعی چرخه تقویتی ایجاد می‌شود که برنامه تروفوبلاستی را تثبیت می‌کند. پژوهشگران همچنین دریافته‌اند که VGLL1 تنها بر RNA‌ها اثر نمی‌گذارد، بلکه مستقیماً با بازآرایی اپی‌ژنتیکی هم درگیر است. این مولکول از طریق تعامل با آنزیم‌هایی مانند KDM6B، که نقش حذف مارکرهای سرکوب‌گر H3K27me3 را بر عهده دارد، محیط کروماتینی مناسب‌تری برای فعال‌شدن ژن‌های تروفوبلاست فراهم می‌کند. چنین تغییراتی باعث می‌شود سلول‌ها با سرعت بیشتری هویت جدید خود را بپذیرند و مسیر تکوینی‌شان با ثبات بیشتری ادامه یابد.

همکاری VGLL1 با TEAD4 و ایجاد مسیرهای پایدار تکوینی

مطالعات تکمیلی نشان داده‌اند که VGLL1 به‌تنهایی عمل نمی‌کند، بلکه با مجموعه‌ای از عوامل رونویسی، به‌ویژه TEAD4، شراکتی فعال ایجاد می‌کند. این همکاری به فعال‌سازی نواحی ژنومی دارای مارکرهای فعال‌ساز مانند H3K27ac منجر می‌شود. نواحی‌ که معمولاً در نزدیکی ژن‌های کلیدی تروفوبلاست قرار دارند. حضور هم‌زمان VGLL1 و TEAD4 در این مناطق موجب می‌شود تعداد زیادی از ژن‌ها به طور هماهنگ روشن شوند و زیرساخت‌های مولکولی لازم برای تبدیل سلول‌های بنیادی به سلول‌های تروفوبلاست فراهم گردد. نکته قابل توجه این است که این تعاملات در گونه انسان ویژگی‌های ویژه‌ای دارد و مشابه‌سازی دقیق آن با مدل‌های جانوری مانند موش امکان‌پذیر نیست، زیرا مسیرهای تنظیمی و میزان بیان VGLL1 در مراحل اولیه در انسان با دیگر گونه‌ها تفاوت قابل ملاحظه‌ای دارد. همین تفاوت‌هاست که ارزش استفاده از سلول‌های بنیادی انسانی را در پژوهش‌های تکوینی دوچندان کرده است.

پیوند شبکه‌های سیگنال‌دهی با مسیرهای تنظیم ژنتیکی تروفوبلاست

در کنار عوامل رونویسی و اپی‌ژنتیکی، چند مسیر سیگنال‌دهی مهم نیز در هدایت هویت تروفوبلاست نقش دارند. مسیر HIPPO که معمولاً اهمیت آن در تنظیم اندازه بافت‌ها شناخته می‌شود، در مراحل اولیه تکوین نقش تعیین‌کننده‌ای در آغاز مسیر تروفوبلاست دارد. سیگنال‌های این مسیر از طریق تاثیر بر هم‌فعال‌کننده‌هایی مانند VGLL1، جهت حرکت سلول‌ها را مشخص می‌کنند. در کنار آن، مسیر WNT و به‌ویژه BMP4 نیز نقش پشتیبان دارند و موجب می‌شوند کروماتین سلول‌ها در وضعیت مناسب‌تری برای فعال‌سازی ژن‌های تروفوبلاست قرار گیرد. ارتباط متقابل این مسیرها، که به شکل یک شبکه چندلایه عمل می‌کنند، نشان می‌دهد که هیچ مولکولی به تنهایی تعیین‌کننده هویت سلول نیست؛ بلکه مجموعه‌ای از پیام‌ها و تنظیمات است که در زمان مناسب به‌صورت یکپارچه فعال می‌شوند تا سلول‌ها در مسیر درست قرار گیرند. این هماهنگی مولکولی همچنین بیانگر نقاط آسیب‌پذیری احتمالی است که اگر در آن‌ها اختلالی ایجاد شود، می‌تواند منجر به مشکلات جدی در شکل‌گیری جفت گردد.

چیدمان اپی‌ژنتیکی و نقش آن در شکل‌دهی رفتار تروفوبلاست‌ها

اپی‌ژنتیک در تکوین سلول‌های جفتی فقط به تغییرات هیستونی محدود نمی‌شود، بلکه شامل الگوهای پیچیده متیلاسیون DNA نیز هست. الگوهایی که به‌طور ویژه در سلول‌های تروفوبلاست دیده می‌شود و آن‌ها را از سایر سلول‌های جنینی متمایز می‌کند. بررسی‌های گسترده ژنومی نشان داده‌اند که تروفوبلاست‌ها دارای نواحی گسترده‌ای به نام دامنه‌های نیمه‌متیله هستند که رفتار آن‌ها در مقایسه با سلول‌های دیگر متفاوت است. این ساختارهای اپی‌ژنتیکی نوعی حافظه مولکولی ایجاد می‌کنند که مشخص می‌کند کدام ژن‌ها باید خاموش بمانند و کدام‌ها فعال شوند. همین الگوهای پایدار باعث می‌شود سلول‌های تروفوبلاست حتی در محیط آزمایشگاهی نیز هویت خود را حفظ کرده و ویژگی‌های بافت جفت را بازآفرینی کنند. اهمیت این الگوها زمانی بیشتر مشخص می‌شود که بدانیم اختلال در متیلاسیون یا تغییرات هیستونی در بسیاری از بیماری‌های مرتبط با جفت، مانند پره‌اکلامپسی و رشد ناکافی جنین، نقش دارد. این اختلالات می‌توانند توانایی تهاجم سلول‌های تروفوبلاست یا ایجاد رگ‌های جدید را محدود کنند و پیامدهای بالینی جدی به همراه داشته باشند. کشف سازوکارهای دقیق شکل‌گیری تروفوبلاست فقط اهمیت نظری ندارد، بلکه پیامدهای کاربردی گسترده‌ای در حوزه پزشکی تولیدمثل و سلامت مادر و جنین دارد. شناخت بهتر عوامل ژنی و اپی‌ژنتیکی مرتبط با شکل‌گیری جفت می‌تواند ابزارهای جدیدی برای بهبود شرایط کشت جنین در فناوری‌های کمک‌باروری ایجاد کند. همچنین این اطلاعات به پژوهشگران کمک می‌کند مشکلات احتمالی در لانه‌گزینی یا رشد اولیه جفت را سریع‌تر تشخیص دهند. از منظر دیگر، شناسایی مولکول‌هایی مانند VGLL1 که نقش مرکزی در شکل‌گیری تروفوبلاست دارند، این امکان را فراهم می‌کند که از آن‌ها به عنوان نشانگرهای زیستی برای ارزیابی سلامت اولیه جنین یا حتی توسعه مداخلات درمانی هدفمند استفاده شود. این پیشرفت‌ها همچنین مسیر پژوهش‌های جدید برای مقایسه تفاوت‌های انسان و گونه‌های جانوری را باز می‌کند و نشان می‌دهد که چقدر وابستگی صرف به مدل‌های حیوانی می‌تواند دانش ما را محدود کند. پژوهش‌های آینده احتمالاً بر درک دقیق‌تر همکاری میان شبکه‌های سیگنال‌دهی، دینامیک کروماتینی و تنظیم‌کننده‌های رونویسی متمرکز خواهد بود، تا تصویر کامل‌تری از سازوکارهای زیستی تشکیل جفت انسان ترسیم گردد.

دگرگونی‌های ساختاری هسته و نقش آن در تثبیت هویت تروفوبلاست

یکی از بخش‌هایی که کمتر مورد توجه قرار گرفته اما پژوهش‌های جدید اهمیت آن را برجسته کرده‌اند، تغییرات ساختاری در هسته سلول هنگام تبدیل به تروفوبلاست است. بررسی‌ها نشان می‌دهد که در این مرحله، سازمان‌دهی فیزیکی رشته‌های کروماتین دچار بازآرایی قابل‌توجهی می‌شود؛ به‌گونه‌ای که نواحی فعال ژنی به سمت بخش‌های مرکزی هسته جابه‌جا می‌شوند و نواحی خاموش به حاشیه رانده می‌شوند. این جابه‌جایی‌ها تصادفی نیستند و بخشی از برنامه‌ای هماهنگ هستند که موجب می‌شود ژن‌های لازم برای عملکرد جفت در دسترس قرار گیرند. پژوهشگران همچنین گزارش کرده‌اند که این تغییرات ساختاری می‌تواند سرعت پاسخ‌گویی سلول به پیام‌های محیطی را افزایش دهد و باعث شود سلول‌های تروفوبلاست توانایی بیشتری در سازگاری با شرایط متغیر رحم داشته باشند. این تحول‌های فیزیکی در هسته نشان می‌دهد که روند تشکیل جفت تنها یک فرایند مولکولی نیست، بلکه تغییراتی در سطح معماری سلولی نیز در آن دخیل است و همین ترکیب پیچیده، جفت انسان را به ساختاری منحصربه‌فرد و بسیار حساس تبدیل می‌کند.

پایان مطلب./