به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در تازه‌ترین پژوهش‌های منتشرشده، محققان با به‌کارگیری توالی‌یابی ژنومی عمیق برای بیش از هزار نمونه آدنوکارسینومای ریه (LUAD) و ادغام داده‌های multi-omic، مکانیسم‌های نوپدیدی در تکامل این سرطان پیچیده آشکار کرده‌اند که پیامدهای مهمی برای فهم چگونگی پیشرفت بدخیمی و پاسخ به درمان دارد. گروه‌های نمونه مورد بررسی نمایانگر تنوع گسترده‌ای از ویژگی‌های مولکولی و بالینی بودند، از جمله تفاوت‌های وابسته به تاریخچه استعمال دخانیات، زمینه‌های جمعیتی و جنسیت. یافته‌های حاصل نشان می‌دهد که فرآیندهای تکاملی تومور تنها از طریق جهش‌های کلاسیک در ژن‌ها توضیح داده نمی‌شوند، بلکه عناصر ژنتیکی متحرکی درون DNA میزبان نیز نقش مهمی در شکل‌دادن به مسیرهای تکاملی بدخیمی ایفا می‌کنند. این عناصر، به ویژه گونه‌ای از تکرارشونده‌های طولانی به نام LINE-1، به عنوان مولفه‌های فعال که می‌توانند به‌طور گسترده در ژنوم وارد شوند، در برخی زیرگروه‌های سرطان ریه نقش تعیین‌کننده‌ای ایفا می‌کنند.

فعال‌سازی LINE-1 و نمایه‌های جهشی در آدنوکارسینومای ریه

LINE-1 (مخفف Long Interspersed Nuclear Element-1) یک خانواده از عناصر متحرک DNA است که بخش بزرگی از ژنوم انسان را تشکیل می‌دهد و معمولاً در سلول‌های سالم ساکن و خاموش است. در مراحل تومورزایی، این عناصر می‌توانند از طریق فعال‌سازی مجدد شروع به حرکت در ژنوم کنند و از طریق فرآیندی به نام رتروترانسپوزیسیون، خود را به بخش‌های مختلف کروموزوم‌ها وارد کنند. فعال‌سازیLINE-1  به‌طور خاص با کمبود مهارهای اپی‌ژنتیک مانند متیلاسیون در ناحیه پروموتر آن مرتبط است که به‌طور سنتی بیان آن را خاموش نگه می‌دارد. فعال‌شدن این عناصر باعث افزایش ناپایداری ژنومی شده و می‌تواند موجب بروز الگوهای جهشی غیرمعمول شود که به‌صورت نمایه‌های خاصی قابل شناسایی هستند. در مطالعه‌ای که بر روی ۱۰۲۴ تومور LUAD انجام شد، پژوهشگران توانستند ۵۴۲ نمونه با معماری کلونال مختلف را شناسایی کنند. در این میان، نوع خاصی از نمایه جهشی به نام ID2 مشاهده شد که شاخص مکانیسمی نوظهور در تکامل این سرطان بوده و با فعالیت بالای  LINE-1 همراه است. تومورهایی با نمایه ID2 به‌طور قابل‌توجهی دارای نمایه تکاملی کوتاه‌تر، ناپایداری ژنتیکی شدید، امتیاز هیپوکسی بالا، بار آنتی‌ژن کم، گرایش به متاستاز و بقای کلی ضعیف بودند.

تنوع مسیرهای تکاملی

تحلیل‌های عمیق نشان داد که مسیرهای تکاملی LUAD تا حد زیادی تحت تأثیر عوامل قبلی مانند سیگار، گزینه‌های ژنتیکی زمینه‌ای و جنسیت هستند. در نمونه‌های مرتبط با سیگار، جهش‌های خاصی مانند آن‌هایی که منجر به جهش‌های C:G>A:T  در ژن KRAS می‌شوند، غالب بودند و تمایزهای زیرکلونی بیشتری در جمعیت سلولی نشان دادند. در مقابل، تومورهای ناشی از عدم سیگار (خصوصاً در گروه افرادی که هرگز سیگار نکشیده‌اند) بیشتر دارای تغییرات در شمار نسخه‌ای و جهش‌های مرتبط با EGFR با نمایه‌های SBS5 و SBS40a بودند. این تفاوت‌ها نشان‌دهنده مسیرهای تکاملی متمایز و احتمالات متفاوت پاسخ به درمان است.

LINE-1  و ناپایداری ژنومی: مکانیسم‌های مولکولی

فعال‌سازی LINE-1 می‌تواند چندین نوع اثر مولکولی داشته باشد که به توسعه و پیشرفت سرطان کمک می‌کند. یک مسیر کلیدی از طریق رتروترانسپوزیسیون است که LINE-1 RNA را به DNA تبدیل و در جاهای جدیدی در ژنوم وارد می‌کند و باعث می‌شود ساختار کروموزومی دستخوش تغییرات شود؛ این تغییرات می‌تواند از حذف‌های بزرگ تا جابجایی‌های پیچیده و حتی افزایش نسخه‌های بخش‌هایی از DNA باشد که برخی از آنها شامل ژن‌های نگهبان تومور یا آنکوژن‌ها می‌شوند. به‌علاوه، فعال‌سازی LINE-1 به‌واسطه کاهش مهارهای اپی‌ژنتیک می‌تواند موجب آشفتگی گسترده در تنظیم ژن‌ها شود و محیط مولکولی سلول را به سود رشد توموری تغییر دهد. در زمینه سرطان ریه، این فعالیت موجب می‌شود تا برخی تومورها در مراحل اولیه تکامل به‌سرعت جهش یابند و به‌سرعت از حالت‌های کمتر بدخیم عبور کنند؛ این پدیده می‌تواند به رزومه مولکولی تومورهای تهاجمی توضیح بدهد که در آنها LINE-1 نقش یک مولد ناپایداری ژنتیکی را ایفا می‌کند.  یافته‌های اخیر می‌توانند در چندین جهت مهم کاربردی داشته باشند. نخست، وجود نمایه‌های جهشی مانند ID2 و فعالیت بالای LINE-1 می‌تواند به‌عنوان نشانه‌های زیست‌نشانگر برای شناسایی زیرگروه‌های تومور با پتانسیل بدخیمی بالاتر استفاده شود؛ این زیرگروه‌ها ممکن است به پاسخ‌های درمانی خاص یا نیازمند استراتژی‌های درمانی متفاوت باشند. دوم، ارزیابی وضعیت متیلاسیون و فعالیت LINE-1 در نمونه‌های بالینی می‌تواند به پیش‌آگهی دقیق‌تر و شخصی‌سازی درمان کمک کند، خصوصاً در بیمارانی که فاقد تاریخچه سیگار کشیدن هستند ولی با تومورهای تهاجمی مواجه‌اند. از‌سوی‌دیگر، کاربردهای درمانی نیز در حال بررسی است. بازگردانی مهار اپی‌ژنتیک LINE-1 یا هدف قرار دادن مسیرهای مولکولی که این عناصر را فعال می‌کنند، می‌تواند به‌عنوان روشی برای کاهش ناپایداری ژنتیکی و محدود کردن پیشرفت تومورها مورد ارزیابی قرار گیرد. مطالعه‌های قبلی نشان داده‌اند که تغییرات در وضعیت متیلاسیون LINE-1 با مراحل تومور و پاسخ به درمان در انواع مختلف سرطان مرتبط است، که این موضوع احتمالات جدیدی برای توسعه داروهای هدفمند فراهم می‌آورد. تحقیقات دیگر نیز نقش LINE-1 و دیگر عناصر متحرک DNA را در سرطان‌های انسانی برجسته کرده‌اند. در یک تحلیل پان‌سرطانی از هزاران ژنوم سرطانی، این عناصر به‌عنوان رایج‌ترین نوع از واکنش‌های ساختاری در بسیاری از سرطان‌ها شناخته شدند که می‌توانند منجر به حذف بخش‌های مهم از کروموزوم شوند یا به افزایش نسخه‌های بخش‌هایی از DNA بینجامند که با مسیرهای رشد توموری در ارتباط‌اند. چنین یافته‌هایی تأکید می‌کند که LINE-1 تنها در سرطان ریه بلکه در طیف وسیعی از بدخیمی‌ها ممکن است نقش داشته باشد. پژوهش‌های دیگر نیز نشان داده‌اند که متیلاسیون پائین LINE-1 و فعالیت آن می‌تواند به‌عنوان بیومارکرهای بالقوه تشخیصی و پیش‌آگهی‌کننده در سرطان‌های مختلف از جمله سرطان‌های گوارشی و ریه عمل کنند. این مشاهدات نشان می‌دهد که استفاده از خط‌مشی‌های مولکولی برای پایش وضعیت LINE-1 ممکن است در آینده به ابزارهای تشخیصی خون‌محور و روندهای درمانی شخصی‌سازی‌شده ترجمه شود.

نتیجه‌گیری
تحقیقات جدید نشان می‌دهد که عناصر متحرک DNA مانند LINE-1 نقش مهمی در شکل‌دادن به مسیرهای تکاملی سرطان ریه دارند، به‌ویژه در زیرگروه‌هایی که راه‌های کلاسیک تکوین سرطان قادر به توضیح کامل آنها نیست. شناسایی نمایه‌های مولکولی خاص مرتبط با فعالیت LINE-1 می‌تواند به توسعه چهره‌نگاری دقیق‌تر تومورها و فراهم کردن رویکردهای هدفمندتر در درمان سرطان ریه کمک کند. ادامه پژوهش‌ها در این حوزه می‌تواند منجر به دستاوردهای بالینی تحول‌آفرین در تشخیص و درمان بدخیمی‌هایی شود که پیش‌تر با چالش‌های جدی در مدیریت مواجه بوده‌اند. در کنار این یافته‌ها، داده‌ها نشان می‌دهد که فعالیت LINE-1 تنها یک رویداد تصادفی در ژنوم تومور نیست، بلکه می‌تواند به‌صورت انتخابی در برخی کلون‌های سلولی حفظ و تقویت شود؛ موضوعی که از فشار انتخابی درون تومور حکایت دارد. در این شرایط، کلون‌هایی که از مزیت ناپایداری ژنومی ناشی از LINE-1 بهره‌مند می‌شوند، شانس بیشتری برای بقا، سازگاری با ریزمحیط تومور و فرار از مکانیسم‌های کنترلی دارند. این مسئله نگاه کلاسیک به تکامل سرطان را که عمدتاً بر جهش‌های نقطه‌ای یا تغییرات عددی کروموزومی متمرکز بود، به چالش می‌کشد و نشان می‌دهد که عناصر به‌ظاهر خاموش ژنوم می‌توانند به بازیگران فعال و تأثیرگذار در مسیر پیشرفت بیماری تبدیل شوند. درک این پویایی درون‌توموری می‌تواند به بازتعریف مدل‌های تکامل سرطان ریه کمک کند و مسیرهای جدیدی برای طبقه‌بندی زیستی تومورها بر اساس منبع ناپایداری ژنتیکی آنها فراهم آورد.

پایان مطلب./