به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سندرم آنجلمن یکی از نادرترین و در عین حال شدیدترین اختلالات نورورشد مغزی است که حدود یک نفر در هر ۱۵۰۰۰ تولد را درگیر می‌کند. کودکان مبتلا معمولاً با تأخیر شدید رشدی، ناتوانی در حرف زدن، راه رفتن لرزان (آتاکسی)، تشنج‌های مکرر، خنده‌های بی‌دلیل و چهره‌ای همیشه شاد و خندان شناخته می‌شوند؛ به همین دلیل گاهی به آن‌ها «کودکان فرشته» یا «کودکان عروسکی» می‌گویند. اما پشت این چهره شاد، مغزی وجود دارد که از کمبود یک پروتئین بسیار مهم به نام UBE3A رنج می‌برد.

این بیماری به خاطر یک پدیده جالب ژنتیکی به نام  نقش‌نگاری ژنومی  (genomic imprinting) ایجاد می‌شود: ژن UBE3A فقط از روی کپی مادری در نورون‌ها فعال است و کپی پدری به‌طور طبیعی خاموش می‌شود. اگر به هر دلیلی کپی مادری از بین برود یا درست کار نکند، مغز کودک کاملاً از این پروتئین حیاتی محروم می‌شود؛ پروتئینی که وظیفه تمیز کردن پروتئین‌های اضافی داخل سلول‌های عصبی را دارد.

چرا تا همین چند سال پیش درمان واقعی وجود نداشت؟

تا دهه ۲۰۱۰ تقریباً تمام دانش ما درباره سندرم آنجلمن از مدل‌های موشی به دست آمده بود. موش‌هایی که ژن Ube3a مادری‌شان حذف شده بود، برخی علائم را نشان می‌دادند، اما مشکلاتشان خیلی خفیف‌تر از کودکان واقعی بود؛ به‌خصوص در زمینه راه رفتن و تعادل. دلیلش هم ساده است: مغز انسان و موش از نظر اندازه، پیچیدگی و زمان رشد خیلی متفاوت است؛ به‌ویژه مخچه (cerebellum) که مسئول هماهنگی حرکات است، در انسان بسیار بزرگ‌تر و پیچیده‌تر از موش است.

درمان‌های موجود هم فقط علائم را کم می‌کردند: داروهای ضدتشنج، فیزیوتراپی، گفتاردرمانی. اما هیچ‌کدام مشکل اصلی یعنی کمبود UBE3A را حل نمی‌کردند.

انقلاب سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC)

از سال ۲۰۰۶ که شینیا یاماناکا (برنده نوبل ۲۰۱۲) توانست سلول‌های پوست معمولی را به سلول‌های بنیادی جنینی‌مانند تبدیل کند، درهای جدیدی به روی بیماری‌های ژنتیکی عصبی باز شد. حالا می‌توان از چند قطره خون یا تکه کوچکی از پوست کودک مبتلا، سلول‌های بنیادی ساخت و سپس آن‌ها را به نورون‌های واقعی مغز تبدیل کرد؛ نورون‌هایی که دقیقاً همان نقص ژنتیکی کودک را دارند.

این روش دو مزیت بزرگ دارد: ۱. دیگر نیازی به جنین انسانی یا مدل حیوانی نیست. ۲. هر بیمار مدل اختصاصی خودش را دارد و دیگر نتایج تحت تأثیر تفاوت‌های ژنتیکی پس‌زمینه قرار نمی‌گیرد.

اولین گام‌های بزرگ: سال ۲۰۱۷ – دانشگاه کانکتیکات

در سال ۲۰۱۷ گروهی به سرپرستی پروفسور اریک لوین در مجله Nature Communications مقاله‌ای منتشر کردند که نقطه عطف بود. آن‌ها از بیماران واقعی دارای حذف بزرگ ناحیه ۱۵q11–q13 سلول بنیادی ساختند و این سلول‌ها را به نورون‌های قشری تبدیل کردند. یافته‌هایشان تکان‌دهنده بود:

• نورون‌های بیماران در هفته‌های ششم تا هشتم کشت، پتانسیل استراحت غشاء شان به‌جای منفی‌تر شدن (رسیدن به حالت بالغ)، در مقادیر نسبتاً مثبت باقی می‌ماند.
• توانایی شلیک پتانسیل عمل (action potential) در آن‌ها خیلی کمتر و نامنظم بود.
• فعالیت سیناپسی خودبه‌خودی و پلاستیسیته سیناپسی (یادگیری سیناپسی) به‌طور چشمگیری کاهش یافته بود.

جالب‌تر اینکه وقتی با CRISPR ژن UBE3A را در سلول‌های افراد سالم حذف کردند، دقیقاً همان مشکلات ظاهر شد و وقتی با داروهای خاص (مهارکننده توپوایزومراز) کپی پدری خاموش را دوباره فعال کردند، همه مشکلات تقریباً کاملاً برطرف شد! این اولین مدرک محکم بود که نشان می‌داد «فعال‌سازی کپی پدری» می‌تواند درمان واقعی باشد.

۲۰۲۵: پرتغال پیشتاز مدل‌سازی دقیق‌ترین نوع نادر سندرم آنجلمن

حدود ۳ تا ۵ درصد بیماران آنجلمن به جای حذف ژن، دچار «یونی‌پارنتال دیزومی پدری کروموزوم ۱۵» (patUPD15) هستند؛ یعنی هر دو کروموزوم ۱۵ را از پدر گرفته‌اند و هیچ کروموزومی از مادر ندارند. این گروه تا همین اواخر تقریباً فراموش شده بودند چون:

• فقط یک خط سلولی از آن‌ها در دنیا وجود داشت و آن هم بدون فرد کنترل سالم خانوادگی بود.
• داروهای ASO (آنتی‌سنس) که کپی پدری را فعال می‌کنند، در این بیماران ممکن است باعث «بیش‌فعالی» خطرناک UBE3A شوند (چون دو کپی پدری دارند).

در سپتامبر ۲۰۲۵ گروه تحقیقاتی دکتر سیمائو دا روچا در دانشگاه لیسبون پرتغال (مؤسسه برتر فنی لیسبون) مقاله‌ای در مجله Human Cell منتشر کرد که عنوانش همه چیز را می‌گوید: «جعبه‌ابزار سلول بنیادی برای مدل‌سازی سندرم آنجلمن ناشی از یونی‌پارنتال دیزومی پدری کروموزوم ۱۵».

آن‌ها چه کردند؟

• از سه خانواده پرتغالی که هر کدام یک کودک مبتلا به patUPD15 و یک والد سالم هم‌جنس داشتند، خون گرفتند.
• از هر شش نفر، سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) ساختند؛ در مجموع ۳ جفت کاملاً تطبیقی (بیمار + کنترل خانوادگی).
• تمام خطوط سلولی با دقت بسیار بالا بررسی شدند: توانایی تبدیل به سه لایه جنینی، کاریوتیپ طبیعی، حفظ وضعیت نقش‌نگاری ژنومی، عدم وجود جهش‌های جدید و…

این اولین و تاکنون تنها مجموعه کامل جهان است که patUPD15 را با کنترل خانوادگی واقعی مدل‌سازی می‌کند. این خطوط سلولی حالا در بانک‌های بین‌المللی در دسترس همه پژوهشگران دنیا قرار گرفته و راه را برای آزمایش داروهای اختصاصی این زیرگروه نادر باز کرده است.

تمرکز جدید بر مخچه: چرا راه رفتن این کودکان این‌قدر سخت است؟

یکی از بارزترین علائم سندرم آنجلمن، آتاکسی شدید و راه رفتن لرزان شبیه افراد مست است. همه می‌دانستند که مخچه نقش اصلی را دارد، اما هیچ‌کس دقیقاً نمی‌دانست در مخچه بیماران چه اتفاقی می‌افتد؛ چون تا سال ۲۰۲۵ هیچ مدل مخچه‌ای انسانی معتبری از سندرم آنجلمن وجود نداشت.

در اوت ۲۰۲۵ همان گروه لیسبونی (به همراه محققان فرانسوی و آلمانی) یک preprint بسیار مهم در bioRxiv منتشر کردند با عنوان «مدل‌سازی اختلال عملکرد مخچه در سندرم آنجلمن با استفاده از ارگانوئیدهای مخچه انسانی». آن‌ها برای اولین بار از پروتکل پیشرفته ارگانوئید مخچه (hCerO) استفاده کردند که قادر است سلول‌های پورکینje و گرانول (دو نوع اصلی نورون مخچه) را به‌طور واقعی تولید کند.

یافته‌های کلیدی:

• ارگانوئیدهای مخچه بیماران از همان ابتدا کوچک‌تر بودند و گسترش نورواپیتلیال آن‌ها مختل بود.
• بیان مارکرهای پیش‌ساز گلوتاماترژیک و GABAرژیک به‌طور معنی‌داری کاهش یافته بود.
• در مرحله بلوغ، نورون‌های بیماران تأخیر بلوغ شدید، شلیک غیرطبیعی و افزایش تحریک‌پذیری (excitability) نشان دادند.
• مهم‌تر از همه، نقش‌نگاری UBE3A در نورون‌های مخچه هم دقیقاً مانند مغز واقعی حفظ شده بود.

این پژوهش نشان داد که مشکلات حرکتی و تعادلی کودکان آنجلمن فقط از قشر مغز نیست؛ مخچه هم به‌طور مستقیم و شدید آسیب می‌بیند.

وضعیت درمان‌های در حال توسعه (تا پایان ۲۰۲۵)

۱. داروهای ASO (آنتی‌سنس الیگونوکلئوتید): شرکت‌های آمریکایی و اروپایی چندین دارو در فاز ۲ و ۳ کارآزمایی بالینی دارند که UBE3A-ATS (آنتی‌سنس طولانی) را مهار می‌کنند و کپی پدری را فعال می‌کنند. نتایج اولیه در کودکان دارای حذف بزرگ امیدوارکننده است. ۲. ژن‌درمانی با AAV: تزریق ویروس حامل ژن UBE3A فعال به مغز (در حال انجام آزمایش‌های پیش‌بالینی). ۳. فعال‌سازی شیمیایی کپی پدری با مهارکننده‌های توپوایزومراز (مانند تجربه سال ۲۰۱۷). ۴. داروهای کوچک‌مولکول که مسیرهای پایین‌دستی UBE3A را تنظیم می‌کنند.

حرف آخر

سندرم آنجلمن دیگر یک بیماری «درمان‌ناپذیر» نیست؛ فقط یک بیماری «هنوز درمان نشده» است. فاصله ما با درمان واقعی شاید فقط چند سال باشد. سلول‌های بنیادی پرتوان القایی، ارگانوئیدهای سه‌بعدی مغز و مخچه، و مدل‌های دقیق انسانی که در سال ۲۰۲۵ در پرتغال ساخته شدند، بزرگ‌ترین امید خانواده‌ها در سراسر جهان هستند. روزی که کودکی با سندرم آنجلمن بتواند بدون لرزش راه برود، حرف بزند و تشنج نکند، دیگر یک رؤیا نیست؛ یک هدف علمی کاملاً قابل دستیابی در همین دهه است.

پایان مطلب/