به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، سرطان پستان همچنان شایع‌ترین بدخیمی در میان زنان در سراسر جهان است. ظهور مقاومت به داروها، به ویژه مهارکننده‌های پلی (آدنوزین دی‌فسفات ریبوز) پلی‌مراز (PARPi)، یک مانع بزرگ درمانی محسوب می‌شود. در این میان، داروی RSL3 به عنوان یک فعال‌کننده مرگ سلولی فرروپتوز، فعالیت ضدتوموری قدرتمندی علیه سلول‌های مقاوم به PARPi از خود نشان داده است، اما مکانیسم دقیق عمل آن تاکنون ناشناخته بود. این مطالعه به‌طور مشخص نشان می‌دهد که RSL3 به طور مستقیم پروتئین STAT3 را هدف قرار داده و از طریق مسیر یوبیکویتیناسیون سبب تخریب آن می‌شود. تخریب STAT3 به نوبه خود منجر به افزایش نشانگر خودخواری سلولی (LC3-II) و کاهش پروتئین p62 می‌گردد که در مجموع به معنای تقویت فرآیند خودخواری (اتوفاژی) است. این افزایش خودخواری، حداقل بخشی از مسئولیت القای مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (آپوپتوز) را بر عهده دارد. آزمایش‌های بازگردانی (نجات) با بیان بیش از حد STAT3 نیز تأیید کرد که بازیابی این پروتئین، خودخواری و آپوپتوز ناشی از RSL3 را معکوس می‌کند. این یافته‌ها، RSL3 را به عنوان یک عامل درمانی امیدوارکننده و STAT3 را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای مقابله با سرطان پستان مقاوم به PARPi معرفی می‌کند.

 سرطان پستان مقاوم به درمان و نیاز به راهکارهای نوین

سرطان پستان یکی از عوامل اصلی مرگ‌ومیر مرتبط با سرطان در زنان به شمار می‌آید. استراتژی‌های درمانی کنونی شامل شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی، درمان‌های ضد هورمونی و درمان‌های هدفمند مانند مهارکننده‌های PARP برای موارد دارای جهش در ژن‌های BRCA هستند. با این حال، مقاومت به این داروها، به ویژه PARPi، یک چالش عمده محسوب می‌شود که اغلب منجر به شکست درمان و عود بیماری می‌گردد. مکانیسم‌های مقاومت به PARPi می‌تواند شامل ترمیم مجدد نوترکیبی همولوگ، دفع دارو و تغییر در بیان پروتئین PARP باشد. بنابراین، شناسایی راهبردهای جدید برای غلبه بر این مقاومت یک نیاز فوری در پزشکی است.

 داروی RSL3 و نقش بالقوه آن در درمان سرطان پستان

RSL3 یک فعال‌کننده شناخته‌شده فرروپتوز است؛ نوعی مرگ سلولی وابسته به آهن که با پراکسیداسیون لیپیدها هدایت می‌شود. این دارو با مهار آنزیم گلوتاتیون پراکسیداز ۴ (GPX4) عمل کرده و تجمع رادیکال‌های آزاد لیپیدی را افزایش می‌دهد. علاوه بر القای فرروپتوز، شواهد فزاینده‌ای نشان می‌دهد که RSL3 می‌تواند آپوپتوز را نیز فعال کند. تجزیه و تحلیل داده‌های حساسیت دارویی از پایگاه‌های مختلف نشان می‌دهد که RSL3 در رتبه پانزدهم از بین ۵۴۵ ترکیب ضدسرطان از نظر فعالیت ضد سرطان پستان قرار دارد و حتی در مقایسه با داروهای رایج بالینی مانند دوستاکسل و دوکسوروبیسین، فعالیت ضدتوموری قوی‌تری را در برخی رده‌های سلولی نشان می‌دهد.

 کشف مکانیسم عمل: RSL3 چگونه سلول‌های مقاوم را از بین می‌برد؟

این تحقیق نشان می‌دهد که RSL3 به طور مستقیم پروتئین STAT3 را هدف قرار می‌دهد. STAT3 یک فاکتور رونویسی است که در بسیاری از سرطان‌ها فعال بوده و باعث افزایش بقا، تکثیر و مقاومت سلول‌های سرطانی در برابر آپوپتوز می‌شود. پژوهشگران با استفاده از مدل‌سازی مولکولی و آزمایش‌های تعامل پروتئین-لیگاند (CETSA) تأیید کردند که RSL3 به طور فیزیکی به STAT3 متصل می‌شود. این اتصال منجر به افزایش «یوبیکویتیناسیون» STAT3 می‌گردد. یوبیکویتیناسیون فرآیندی است که در آن زنجیره‌هایی از پروتئین یوبیکویتین به پروتئین هدف متصل شده و آن را برای تخریب توسط کمپلکس پروتئازومی علامت‌گذاری می‌کند. در این مطالعه، مهارکننده پروتئازوم (MG132) توانست کاهش سطح STAT3 ناشی از RSL3 را معکوس کند که تأییدی بر وقوع این مسیر است.

 تخریب STAT3 و پیامدهای آن: از خودخواری تا مرگ سلولی

تخریب STAT3 ناشی از RSL3، دو پیامد مهم سلولی در پی داشت. نخست، افزایش فرآیند «اتوفاژی» یا خودخواری بود. در سلول‌های تحت درمان با RSL3، افزایش قابل توجهی در نشانگر اتوفاژی LC3-II و در عین حال کاهش پروتئین p62 مشاهده شد. تشکیل حفره‌های (پانکتا) LC3 در سیتوپلاسم سلول‌ها نیز این افزایش را تأیید کرد. دوم، افزایش مرگ سلولی از طریق آپوپتوز بود. بررسی با آنکسین V و PI توسط فلوسایتومتری نشان داد که RSL3 آپوپتوز را به میزان قابل توجهی در سلول‌های مقاوم به PARPi القا می‌کند. نکته جالب اینجا بود که مهار اتوفاژی توسط بافیلیومایسین A۱ توانست آپوپتوز ناشی از RSL3 را نیز کاهش دهد. این یافته حاکی از آن است که اتوفاژی القاشده توسط RSL3، حداقل بخشی از مسئولیت القای آپوپتوز را بر عهده دارد و این دو فرآیند به هم مرتبط هستند.

 آزمایش نجات: اثبات نقش محوری STAT3 در اثر RSL3

برای اثبات قطعی نقش STAT3، پژوهشگران آزمایش کلیدی «نجات» را انجام دادند. آن‌ها در سلول‌های مقاوم به PARPi، بیان ژن STAT3 را به صورت اکتسابی و بیش از حد افزایش دادند (Overexpression). نتایج نشان داد که بازیابی سطح پروتئین STAT3 در این سلول‌ها، به طور مؤثری افزایش نشانگرهای اتوفاژی و آپوپتوز ناشی از RSL3 را خنثی کرد. این مشاهدات به صراحت ثابت می‌کند که تخریب STAT3 یک رویداد میانی ضروری در مسیر سیگنال‌دهی RSL3 برای القای مرگ سلولی است.

  گشایش افق‌های جدید برای غلبه بر مقاومت دارویی

یافته‌های این تحقیق از چند جنبه حائز اهمیت است. نخست، یک مکانیسم مولکولی کاملاً جدید را برای داروی RSL3 در سرطان پستان مقاوم به درمان آشکار می‌سازد که فراتر از نقش شناخته‌شده آن در القای فرروپتوز است. دوم، پروتئین STAT3 را به عنوان یک هدف درمانی جدید و مؤثر برای مقابله با مقاومت به PARPi معرفی می‌کند. در نهایت، این مطالعه درک عمیق‌تری از تعامل پیچیده بین مسیرهای مرگ سلولی، از جمله اتوفاژی و آپوپتوز، ارائه می‌دهد. این بینش می‌تواند به طراحی راهبردهای درمانی ترکیبی هوشمندانه‌تر منجر شود.

 جمع‌بندی و چشم‌انداز آینده

این پژوهش به وضوح نشان می‌دهد که RSL3 با هدف قرار دادن مستقیم STAT3 و تخریب آن از طریق یوبیکویتیناسیون، می‌تواند اتوفاژی و آپوپتوز را در سلول‌های سرطان پستان مقاوم به PARPi القا کند. این کشف، RSL3 را به عنوان یک کاندیدای دارویی امیدوارکننده برای توسعه درمان‌های جدید ضد سرطان پستان مطرح می‌سازد. مطالعات آینده باید بر بهینه‌سازی این استراتژی، بررسی ترکیب RSL3 با سایر داروها و در نهایت، ارزیابی ایمنی و اثربخشی آن در مدل‌های پیش‌بالینی پیچیده‌تر و مطالعات بالینی متمرکز شوند.

پایان مطلب/.