به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان،  نتایج یک کارآزمایی بالینی جدید نشان می‌دهد که تزریق سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از مغز استخوان می‌تواند روند تخریب عملکرد کلیه را در بیمارانی که از نوع شدید و مزمن رد پیوند رنج می‌برند، به طور چشمگیری آهسته کند. در این مطالعه که بر روی هفت بیمار انجام شد، شیب نزولی نرخ فیلتراسیون گلومرولی که پیش از درمان سالانه ۱۶.۶ درصد بود، پس از دریافت سلول‌های بنیادی به تنها ۲.۴ درصد کاهش یافت که نشانگر تثبیت نسبی عملکرد کلیه است.

درباره مطالعه

پژوهشگران کره جنوبی در یک مطالعه بالینی فاز یک، ایمنی و اثربخشی سلول‌های بنیادی مزانشیمی آلوجنیک (همه‌پیوندی) مشتق از مغز استخوان انسان را در هفت بیمار مبتلا به رد فعال مزمن آنتی‌بادی‌مِیانه پس از پیوند کلیه بررسی کردند. بیماران چهار نوبت انفوزیون این سلول‌ها را با دوز یک میلیون سلول به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، هر دو هفته یک بار دریافت کردند. نتایج این مطالعه که در مجله Cytotherapy منتشر شده نشان می‌دهد که اگرچه یک بیمار به دلیل ابتلا به عفونت فرصت‌طلب جان خود را از دست داد، اما در شش بیماری که دوره کامل درمان را دریافت کردند، شیب نزولی نرخ فیلتراسیون گلومرولی به طور قابل ملاحظه‌ای کاهش یافت و میزان پروتئین ادرار و شدت آنتی‌بادی‌های اختصاصی دهنده نیز کاهش نشان داد. آنالیز سلول‌های ایمنی نشان‌دهنده افزایش لنفوسیت‌های T تنظیمی و همچنین افزایش سلول‌های T سیتوتوکسیک با فنوتیپ خاص بود که حاکی از ایجاد نوعی تحمل ایمنی است. محققان نتیجه گرفتند که این روش درمانی به طور کلی خوب تحمل می‌شود و اثرات تعدیل‌کنندگی ایمنی مطلوبی از خود نشان می‌دهد، هرچند برای تأیید نهایی به کارآزمایی‌های بزرگ‌تر و با دوره پیگیری طولانی‌تر نیاز است.

مقدمه

پیوند کلیه همچنان طلایی‌ترین روش درمانی برای بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه محسوب می‌شود و به طور چشمگیری طول عمر و کیفیت زندگی آنان را افزایش می‌دهد. با این حال، رد پیوند توسط سیستم ایمنی گیرنده، مهم‌ترین مانع برای بقای طولانی‌مدت عضو پیوندی است. در حالی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی مدرن توانسته‌اند میزان ردهای حاد سلولی را به کمتر از ۱۵ درصد در سال اول کاهش دهند، اما مشکل رد مزمن آنتی‌بادی‌مِیانه همچنان به عنوان یک چالش بزرگ و حل‌نشده باقی مانده است. رد مزمن آنتی‌بادی‌مِیانه فرآیندی خاموش و تدریجی است که در آن سیستم ایمنی گیرنده، آنتی‌بادی‌هایی علیه آنتی‌ژن‌های سازگاری بافتی دهنده تولید می‌کند. این آنتی‌بادی‌ها به رگ‌های ریز کلیه حمله کرده و به تدریج باعث تخریب آن‌ها، افزایش پروتئین در ادرار و در نهایت از دست رفتن عملکرد عضو پیوندی می‌شوند. آمارها نشان می‌دهد که حدود ۶۵ درصد از موارد از دست رفتن کلیه پیوندی که بیش از یک سال پس از پیوند رخ می‌دهد، ناشی از همین نوع رد است. رویکردهای درمانی موجود برای این وضعیت شامل ترکیبی از پلاسمافرزیس، آنتی‌بادی ریتوکسیماب و ایمونوگلوبولین وریدی است، اما اثربخشی این روش‌ها محدود و موقتی است. به ویژه در بیمارانی که پروتئین ادراری بالایی دارند، پاسخ به درمان معمولاً پس از یک سال از بین می‌رود. این شکست درمانی، نیاز مبرم به رویکردهای جدید و مؤثرتر را نشان می‌دهد. در این میان، سلول‌های بنیادی مزانشیمی به دلیل توانایی منحصر به فرد خود در تعدیل سیستم ایمنی و القای سلول‌های تنظیمی، به عنوان گزینه‌ای بسیار امیدوارکننده مطرح شده‌اند.

تاریخچه

ایده استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی برای القای تحمل ایمنی در پیوند اعضا، ریشه در چند دهه پژوهش دارد. این سلول‌ها که برای اولین بار در مغز استخوان شناسایی شدند، توانایی تمایز به انواع سلول‌های بافت همبند را دارند، اما مهم‌تر از آن، خواص تعدیل‌کنندگی ایمنی فوق‌العاده آن‌هاست. سلول‌های مزانشیمی با ترشح مولکول‌های حل‌شونده و تماس مستقیم سلول به سلول، می‌توانند تکثیر لنفوسیت‌های T و B را مهار کرده و جمعیت سلول‌های T تنظیمی را افزایش دهند. در سال ۲۰۱۲، یک گروه پژوهشی در مدل موشی نشان داد که تزریق سلول‌های مزانشیمی به موش‌های مبتلا به رد مزمن کلیه، منجر به بهبود عملکرد کلیه، کاهش پروتئین ادرار و کاهش فیبروز بافتی می‌شود. این یافته‌های امیدوارکننده، پایه‌های پژوهش‌های بالینی بعدی را شکل داد. در سال ۲۰۲۰، گزارش موردی جالبی از ایتالیا منتشر شد که در آن یک گیرنده پیوند کلیه، سلول‌های مزانشیمی اتولوگ (خود بیمار) را یک روز پیش از پیوند دریافت کرده بود. این بیمار توانست به تدریج تمام داروهای سرکوب‌کننده ایمنی خود را قطع کند و به مدت ۱۸ ماه با عملکرد کلیوی طبیعی و بدون هیچ نشانه‌ای از رد، زندگی کند. هرچند این مطالعه تنها بر روی یک بیمار انجام شده بود، اما نشان داد که القای تحمل کامل ایمنی با کمک سلول‌های بنیادی ممکن است. متعاقباً، کارآزمایی‌های بالینی کوچک دیگری نیز انجام شد. یک مطالعه نشان داد که تجویز سلول‌های مزانشیمی در اوایل دوره پس از پیوند، امکان قطع یا کاهش چشمگیر داروی تاکرولیموس را فراهم می‌کند. مطالعه دیگری نیز نشان داد که سلول‌های مزانشیمی آلوژنیک می‌توانند دوز مورد نیاز تاکرولیموس را بدون افزایش خطر رد کاهش دهند. با این حال، بیشتر این مطالعات بر روی رد حاد یا پیشگیری از رد متمرکز بودند و اطلاعات کمی در مورد اثربخشی این سلول‌ها در رد مزمن آنتی‌بادی‌مِیانه وجود داشت. خلأ دانشی در این حوزه، انگیزه اصلی برای انجام مطالعه حاضر بود.

شیوه مطالعاتی

این پژوهش یک مطالعه بالینی فاز یک، تک‌مرکزی و آینده‌نگر بود که در بیمارستان سنت مری سئول در کره جنوبی انجام شد. بیماران واجد شرایط افرادی بودند که حداقل یک سال از پیوند کلیه آن‌ها گذشته بود و با انجام بیوپسی کلیه، تشخیص رد فعال مزمن آنتی‌بادی‌مِیانه در آن‌ها تأیید شده بود. همه بیماران پیش از ورود به مطالعه، درمان استاندارد با ریتوکسیماب و ایمونوگلوبولین وریدی را دریافت کرده بودند اما پاسخ کافی نگرفته بودند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی استفاده شده در این مطالعه از نوع آلوژنیک بودند، به این معنی که از مغز استخوان اهداکنندگان سالم تهیه شده و در انستیتو سلول‌درمانی کاتولیک کره تکثیر و آماده شده بودند. این رویکرد «آماده به مصرف» مزیت مهمی نسبت به روش اتولوگ دارد، زیرا نیازی به نمونه‌گیری از خود بیمار و صرف زمان چند هفته‌ای برای تکثیر سلول‌ها نیست. هفت بیمار در این مطالعه شرکت کردند. میانه زمان سپری شده از پیوند کلیه تا شروع درمان با سلول‌های بنیادی، ۵.۴ سال (با دامنه ۱.۶ تا ۱۵.۳ سال) و میانه زمان سپری شده از تشخیص رد مزمن تا شروع درمان، ۸.۵ ماه (با دامنه ۱.۲ تا ۲۰.۶ ماه) بود. پروتکل درمانی به این صورت بود که هر بیمار چهار نوبت انفوزیون وریدی سلول‌های بنیادی مزانشیمی را با دوز یک میلیون سلول به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، هر دو هفته یک بار دریافت می‌کرد.

پیامد اولیه مطالعه

پیامد اولیه مطالعه، ایمنی درمان و بروز عوارض جانبی کوتاه‌مدت بود. پیامدهای ثانویه شامل تغییرات عملکرد کلیه (اندازه‌گیری شده با نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی)، شدت آنتی‌بادی‌های اختصاصی دهنده، پاسخ ایمنی آلوجنیک (با روش ELISPOT)، آنالیز زیرگروه‌های لنفوسیتی، بقای بدون عفونت و بقای کلیه پیوندی بود. برای مقایسه بقای کلیه و میزان عفونت، گروه درمان با سلول بنیادی با یک گروه کنترل تاریخی شامل ۱۸ بیمار که با ریتوکسیماب و ایمونوگلوبولین درمان شده بودند، با استفاده از روش تطبیق نمره تمایل مقایسه شد.

نتایج و دستاوردها

از هفت بیمار شرکت‌کننده در مطالعه، شش نفر دوره کامل چهار نوبت درمانی را دریافت کردند. یک بیمار (بیمار شماره ۱) پس از دریافت دو نوبت انفوزیون، درمان را قطع کرد و متعاقباً تحت پیوند مجدد کلیه قرار گرفت. نکته مهم اینکه در هیچ یک از بیماران، عوارض جانبی فوری متعاقب تزریق سلول‌های بنیادی مشاهده نشد که نشان‌دهنده ایمنی کوتاه‌مدت مناسب این روش است. اما مهم‌ترین یافته این مطالعه، مربوط به تأثیر درمان بر روند کاهش عملکرد کلیه بود. پیش از شروع درمان، شیب نزولی نرخ فیلتراسیون گلومرولی در این بیماران حدود ۱۶.۶- درصد در سال بود، به این معنی که عملکرد کلیه آن‌ها به سرعت در حال کاهش بود. اما در شش ماه پس از اتمام دوره درمانی، این شیب نزولی به ۲.۴- درصد کاهش یافت. این تغییر چشمگیر نشان می‌دهد که درمان با سلول‌های بنیادی توانسته است روند تخریب کلیه را به طور قابل ملاحظه‌ای آهسته کرده و عملکرد کلیه را تقریباً تثبیت کند.

گام بعدی مطالعه

پژوهشگران تأکید می‌کنند که اگرچه نتایج این مطالعه فاز یک بسیار امیدوارکننده است، اما برای تبدیل این روش به یک گزینه درمانی استاندارد، گام‌های بلندی باید برداشته شود. مهم‌ترین گام بعدی، انجام کارآزمایی‌های بالینی فاز دو و سه با تعداد بیماران بیشتر و دوره پیگیری طولانی‌تر است. مطالعه حاضر تنها هفت بیمار را شامل می‌شد و برای نتیجه‌گیری قطعی در مورد اثربخشی و ایمنی بلندمدت، به مطالعات بزرگ‌تری نیاز است. همزمان با این مطالعه، کارآزمایی‌های دیگری نیز در حال انجام است که رویکردهای مکمل را بررسی می‌کنند. برای مثال، گروهی از پژوهشگران در دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی تهران، مطالعه‌ای را با استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی اتولوگ (خود بیمار) و با دوز سه میلیون سلول به ازای هر کیلوگرم آغاز کرده‌اند که نتایج آن می‌تواند اطلاعات تکمیلی در مورد دوز بهینه و منبع سلولی مناسب ارائه دهد.

پایان مطالب/.