به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان‌های غدد بزاقی گروهی از تومورهای نادر هستند که سالانه حدود ۲۵۰۰ نفر را در ایالات متحده مبتلا می‌کنند. شایع‌ترین نوع آن، کارسینوم آدنوئید کیستیک، معمولاً با ترکیبی از جراحی و پرتودرمانی درمان می‌شود، اما در موارد عود کرده یا متاستاتیک، هیچ درمان تأیید شده توسط سازمان غذا و داروی آمریکا وجود ندارد. نتایج کارآزمایی فاز یک نشان داد که داروی Alrizomadlin، که با مکانیسمی جدید عملکرد پروتئین سرکوبگر تومور p53 را احیا می‌کند، توانست در ۲۰٪ از بیماران مبتلا به نوع آدنوئید کیستیک باعث کوچک شدن تومور شود و به طور متوسط رشد تومور را به مدت ۱۰ ماه متوقف کند. این نتایج در مقایسه با درمان‌های رایج موجود که کنترل بیماری را حدود ۷ ماه فراهم می‌کنند، یک پیشرفت قابل توجه محسوب می‌شود. همچنین عوارض جانبی دارو قابل تحمل و مشابه درمان‌های استاندارد گزارش شده است. . این دستاورد که در مجله معتبر Nature Communications منتشر شده، مسیر را برای ارائه یک گزینه درمانی جدید برای بیمارانی که در حال حاضر گزینه مؤثر و استانداردی برای درمان ندارند، هموار می‌کند.

سرطان‌های غدد بزاقی

سرطان‌های غدد بزاقی، که از بافت‌های تولیدکننده بزاق در نواحی مختلفی مانند دهان، گلو و گردن منشأ می‌گیرند، به دلیل نادر بودن و تنوع بالای انواعشان، همواره یکی از چالش‌برانگیزترین حوزه‌های انکولوژی بوده‌اند. بیش از ۲۴ نوع بافت‌شناسی متفاوت برای این تومورها شناسایی شده که هر کدام می‌توانند رفتار بالینی و پاسخ به درمان متفاوتی از خود نشان دهند. در میان این انواع، کارسینوم آدنوئید کیستیک شایع‌ترین است و به دلیل ماهیت موذیانه و رشد آهسته اما تهاجمی خود شناخته می‌شود. این تومورها اغلب سال‌ها پس از درمان اولیه عود می‌کنند و معمولاً به ریه‌ها متاستاز می‌دهند و در این مرحله پیشرفته، گزینه‌های درمانی بسیار محدود و عمدتاً تسکینی هستند. نبود یک درمان استاندارد و مؤثر برای این بیماران، محققان را بر آن داشته تا به دنبال اهداف مولکولی جدیدی برای توسعه داروهای هدفمند باشند.

تاریخچه:

برای دهه‌ها، درمان این سرطان‌های نادر عمدتاً بر اساس تجربیات حاصل از درمان سایر سرطان‌های سر و گردن هدایت می‌شد و تلاش‌های اندکی برای کشف داروهای اختصاصی صورت گرفته بود. با این حال، دانشگاه میشیگان به عنوان یکی از پیشگامان در این زمینه، گام‌های اساسی برداشته است. محققان این دانشگاه موفق به توسعه اولین رده‌های سلولی از کارسینوم آدنوئید کیستیک شدند که این دستاورد کوچک اما بنیادین، درک زیست‌شناسی این تومور را متحول کرد. مطالعات پایه‌ای روی این رده‌های سلولی نشان داد که در بسیاری از این تومورها، مسیر سیگنالینگ کلیدی p53 با مشکل مواجه است. تحت شرایط طبیعی، پروتئین p53 به عنوان یک “نگهبان ژنوم” عمل کرده و از تکثیر بی‌رویه سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کند. در سرطان‌های غدد بزاقی، اغلب پروتئین دیگری به نام MDM2 بیش از حد فعال می‌شود و با اتصال به p53، عملکرد آن را مهار کرده و باعث تخریبش می‌شود. این کشف، نقطه عطفی در مسیر توسعه داروهای هدفمند برای این بیماری بود، چراکه نشان می‌داد مهار پروتئین MDM2 می‌تواند راهکاری هوشمندانه برای احیای مجدد عملکرد p53 و نابودی سلول‌های سرطانی باشد.

شیوه مطالعاتی:

برای تبدیل این فرضیه به یک درمان بالینی، کارآزمایی فاز یک با نام NCT03781986 طراحی و اجرا شد. این مطالعه که توسط محققان دانشگاه میشیگان و با همکاری شرکت Ascentage Pharma انجام شد، نخستین کارآزمایی از نوع خود برای ارزیابی یک بازدارنده MDM2 در سرطان‌های غدد بزاقی بود. در این مطالعه، ۳۷ بیمار مبتلا به سرطان‌های عود کرده یا متاستاتیک غدد بزاقی که دارای نوع طبیعی و غیرجهش‌یافته ژن TP53 بودند، وارد شدند. طرح اولیه کارآزمایی شامل دو بازو بود که یکی از بازوها ترکیب داروی Alrizomadlin با کربوپلاتین را بررسی می‌کرد، اما به دلیل سمیت بیش از حد در گروه ترکیبی، مطالعه به یک بازوی تکی با داروی Alrizomadlin تغییر یافت. بیماران شرکت‌کننده، داروی خوراکی Alrizomadlin را با دوز ۱۵۰ میلی‌گرم یک روز در میان طی یک دوره ۲۱ روزه دریافت کردند. اهداف اصلی این مطالعه شامل تعیین دوز سمی محدودکننده، ارزیابی ایمنی و تحمل‌پذیری دارو، و همچنین بررسی اولین نشانه‌های کارایی ضد توموری آن بود.

نتایج:

یافته‌های این کارآزمایی که در مجله Nature Communications منتشر شده، بسیار امیدوارکننده بود. شاخص نرخ پاسخ به درمان که به معنای کوچک شدن قابل اندازه تومور است، برای کل جمعیت مورد مطالعه ۱۵ درصد محاسبه شد. با این حال، مهم‌ترین موفقیت دارو در زیرگروه بیماران مبتلا به کارسینوم آدنوئید کیستیک مشاهده شد، جایی که این نرخ به ۲۰ درصد افزایش یافت. این یعنی از هر پنج بیمار با این نوع خاص سرطان، یک نفر به کاهش اندازه تومور پاسخ داد. از همه مهم‌تر، توانایی دارو در کنترل و متوقف کردن رشد تومور بود. میانگین مدت زمان بقا بدون پیشرفت بیماری، که نشان‌دهنده دوره زمانی است که بیمار بدون بدتر شدن بیماری زنده می‌ماند، در کل بیماران ۱۰.۵ ماه بود. این در حالی است که درمان‌های رایج فعلی که به صورت خارج از برچسب استفاده می‌شوند، به طور متوسط بیماری را حدود ۷ ماه کنترل می‌کنند. نکته دیگر، نرخ بالای کنترل بیماری در ۹۴ درصد از بیماران بود، به این معنی که در اکثریت قریب به اتفاق موارد، یا تومور کوچک شده و یا حداقل دیگر رشد نکرده بود. همچنین مشخص شد که داروی Alrizomadlin از طریق مسیرهای جدیدی مانند القای نوع خاصی از مرگ سلولی به نام فروپتوز نیز سلول‌های سرطانی را از بین می‌برد. از نظر عوارض جانبی، شایع‌ترین عوارض شامل خستگی، تهوع و کاهش موقت تعداد سلول‌های خونی بود که شدت آن در بیشتر بیماران در سطح خفیف تا متوسط ارزیابی شد و قابل مدیریت و تحمل بود.

دستاورد:

این یافته‌ها یک دستاورد بزرگ و چندلایه در مبارزه با سرطان‌های نادر محسوب می‌شوند. در سطح بالینی، این اولین باری است که یک داروی بازدارنده MDM2 پتانسیل واقعی خود را در درمان نوع خاصی از سرطان غدد بزاقی نشان می‌دهد و نوید ارائه اولین گزینه درمانی تأیید شده برای بیماران مبتلا به مرحله متاستاتیک این بیماری را می‌دهد. این یک پیشرفت حیاتی برای جمعیتی از بیماران است که تا پیش از این عملاً در بن‌بست درمانی قرار داشتند. در سطح علمی، این مطالعه یک پیروزی برای رویکرد پزشکی دقیق یا personalized medicine است. این مطالعه نشان داد که با شناسایی مشخصه مولکولی دقیق تومور (در اینجا، وجود ژن TP53 طبیعی و فعال بودن مسیر MDM2)، می‌توان دارویی طراحی کرد که به طور هوشمندانه و انتخابی، نقطه ضعف خاص سلول سرطانی را هدف قرار دهد. همچنین، موفقیت این دارو در دانشگاه میشیگان، از یک مشارکت تحقیقاتی مؤثر بین دانشگاه و صنعت حکایت دارد که حاصل آن از آزمایشگاه‌های تحقیقاتی پایه به بالین بیماران رسیده است.

گام بعدی مطالعات:

 با وجود نتایج درخشان فاز یک، مسیر تبدیل Alrizomadlin به یک درمان استاندارد همچنان ادامه دارد. گام فوری و حیاتی بعدی، طراحی و اجرای کارآزمایی‌های بالینی فاز دو با حجم نمونه بزرگتر است. این مطالعات برای تأیید یافته‌های اولیه در جمعیت وسیع‌تری از بیماران و تعیین دقیق‌تر میزان اثربخشی و مشخصات ایمنی دارو ضروری هستند. یک جهت گیری بسیار هیجان‌انگیز دیگر، بررسی پتانسیل این دارو در ترکیب با سایر روش‌های درمانی است. مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند که Alrizomadlin می‌تواند سیستم ایمنی بدن را برای شناسایی و حمله به تومور تحریک کند. این موضوع، منطق قوی برای آزمایش ترکیب Alrizomadlin با داروهای ایمونوتراپی مانند مهارکننده‌های ایست بازرسی فراهم می‌کند. چنین ترکیبی به طور بالقوه می‌تواند منجر به پاسخ‌های درمانی عمیق‌تر و پایدارتری شود. همچنین محققان در حال بررسی کاربرد این دارو در سایر انواع سرطان‌های جامد هستند که ژن TP53 سالمی دارند اما مسیر MDM2 در آنها بیش فعال است، که می‌تواند افق درمانی این دارو را بسیار گسترده‌تر کند.

پایان مطالب/.