به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران در یکی از پیشرفته‌ترین مطالعات سال‌های اخیر در حوزه درمان سرطان‌های خونی، موفق شده‌اند رویکردی مبتنی بر ویرایش ژنی CRISPR-Cas9 را با پیوند سلول‌های بنیادی و درمان هدفمند ترکیب کنند. روشی که می‌تواند مسیر درمان بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد یا  AMLرا تغییر دهد. این مطالعه روی نوعی پیوند آلوژنیک سلول‌های خونساز انجام شده که در آن ژن CD33 از سلول‌های بنیادی اهداکننده حذف شده است تا سلول‌های سالم بدن در برابر داروی ضدسرطان  gemtuzumab ozogamicin مقاوم شوند. این فناوری در ظاهر ساده به نظر می‌رسد، اما در عمل یکی از بزرگ‌ترین محدودیت‌های درمان AML را هدف قرار داده است. مشکلی که سال‌ها مانع استفاده گسترده از درمان‌های ضد CD33 شده بود.

CD33 هدفی مهم در AML

در بیشتر بیماران مبتلا به AML، سلول‌های سرطانی مقدار زیادی از پروتئین CD33 را روی سطح خود بیان می‌کنند. همین ویژگی باعث شد پژوهشگران طی سال‌های گذشته تلاش کنند داروها، آنتی‌بادی‌ها و سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده‌ای طراحی کنند که بتوانند این مولکول را شناسایی و سلول‌های لوسمی را نابود کنند. اما مشکل بزرگ این بود که CD33 فقط روی سلول‌های سرطانی وجود ندارد و بسیاری از سلول‌های طبیعی مغز استخوان نیز آن را بیان می‌کنند. در نتیجه هر درمانی که علیه CD33 طراحی می‌شد، همزمان به سلول‌های سالم خونساز نیز آسیب می‌زد و بیماران را با سرکوب شدید مغز استخوان، عفونت‌های خطرناک و کمبود سلول‌های خونی مواجه می‌کرد.

داروی gemtuzumab ozogamicin که یکی از شناخته‌شده‌ترین درمان‌های هدفمند ضد CD33 محسوب می‌شود، سال‌هاست در برخی بیماران AML استفاده می‌شود، اما سمیت خونی و کبدی آن همواره محدودکننده بوده است. به همین دلیل، ایده حذف کامل CD33 از سلول‌های بنیادی سالم، به‌عنوان راهی برای محافظت از مغز استخوان در برابر این دارو مطرح شد. اکنون برای نخستین بار، نتایج بالینی این استراتژی در انسان منتشر شده و داده‌های اولیه بسیار امیدوارکننده به نظر می‌رسند.

ویرایش ژنی پیش از پیوند

در این مطالعه، پژوهشگران از سلول‌های بنیادی خونساز اهداکنندگان سالم استفاده کردند و با کمک سیستم CRISPR-Cas9 ژن CD33 را از این سلول‌ها حذف کردند. سپس بیماران مبتلا به AML پرخطر تحت پیوند این سلول‌های اصلاح‌شده قرار گرفتند. هدف اصلی این بود که پس از استقرار سلول‌های جدید در مغز استخوان، بیماران بتوانند بدون آسیب شدید به سلول‌های طبیعی، درمان نگهدارنده با gemtuzumab ozogamicin  دریافت کنند. نتایج اولیه نشان داد که سلول‌های ویرایش‌شده توانستند به‌خوبی در مغز استخوان بیماران جایگزین شوند و فرایند خون‌سازی طبیعی را ادامه دهند. مهم‌تر از آن، بسیاری از بیماران توانستند دوزهای درمانی داروی ضد CD33 را دریافت کنند بدون اینکه دچار سمیت شدید خونی شوند. این موضوع از آن جهت اهمیت دارد که در درمان AML، بازگشت بیماری پس از پیوند همچنان یکی از مهم‌ترین علل مرگ بیماران محسوب می‌شود و درمان‌های نگهدارنده تاکنون اثربخشی محدودی داشته‌اند.

ترکیب پیوند و داروی هدفمند

در درمان‌های رایج AML، بیماران معمولاً ابتدا شیمی‌درمانی سنگین دریافت می‌کنند و در صورت امکان وارد مرحله پیوند مغز استخوان می‌شوند. با وجود این، حتی پس از پیوند موفق نیز احتمال بازگشت بیماری بالا باقی می‌ماند، به‌ویژه در بیمارانی که دارای جهش‌های پرخطر یا بقایای بیماری قابل اندازه‌گیری هستند. پژوهشگران در این مطالعه تلاش کردند به‌جای اتکا به شیمی‌درمانی‌های گسترده، از درمانی استفاده کنند که سلول‌های سرطانی را به‌شکل دقیق‌تری هدف قرار دهد.

در واقع حذف CD33 از سلول‌های سالم، نوعی محافظ ژنتیکی برای مغز استخوان ایجاد می‌کند. به این ترتیب، داروی ضد CD33  می‌تواند با شدت بیشتری به سلول‌های لوسمی حمله کند، در حالی که سلول‌های طبیعی از آسیب مستقیم در امان می‌مانند. چنین مفهومی پیش‌تر در مطالعات آزمایشگاهی مطرح شده بود، اما اکنون وارد فاز بالینی شده و نخستین شواهد عملی آن در بیماران مشاهده شده است. بر اساس نتایج منتشرشده، بیماران پس از دریافت پیوند، بازسازی مناسبی از سیستم خونساز نشان دادند و بیشتر آن‌ها توانستند سطح قابل قبولی از سلول‌های خونی را حفظ کنند. پژوهشگران همچنین گزارش کردند که بسیاری از بیماران توانستند درمان نگهدارنده با gemtuzumab ozogamicin  را بدون بروز سرکوب شدید مغز استخوان ادامه دهند؛ مسئله‌ای که در درمان‌های معمول اغلب امکان‌پذیر نیست. نکته مهم دیگر این بود که سلول‌های خونی جدید بیماران پس از پیوند، فاقد CD33 باقی ماندند و همین ویژگی سبب شد اثرات سمی دارو عمدتاً روی سلول‌های لوسمی متمرکز شود. هرچند مطالعه هنوز در مراحل اولیه قرار دارد و برای ارزیابی دقیق بقا و میزان عود بیماری به زمان بیشتری نیاز است، اما پژوهشگران معتقدند این نتایج می‌تواند آغازگر نسل تازه‌ای از پیوندهای ژن‌ویرایش‌شده باشد.

ژن‌درمانی و درمان‌های روزمره سرطان

تا چند سال پیش، استفاده از CRISPR در بیماران بیشتر شبیه یک ایده آزمایشگاهی بود، اما اکنون این فناوری به‌آرامی وارد درمان‌های بالینی واقعی شده است. نکته قابل توجه در این مطالعه آن است که ویرایش ژنی نه برای اصلاح مستقیم سلول‌های سرطانی، بلکه برای مقاوم‌سازی سلول‌های سالم در برابر درمان انجام شده است. این تغییر نگاه می‌تواند کاربردهای گسترده‌ای در سرطان‌شناسی داشته باشد. برای مثال، بسیاری از درمان‌های هدفمند به دلیل آسیب همزمان به بافت‌های سالم محدود می‌شوند. اگر بتوان سلول‌های طبیعی را پیشاپیش نسبت به آن درمان مقاوم کرد، پزشکان خواهند توانست داروها را با شدت و اثربخشی بیشتری استفاده کنند. همین مفهوم اکنون در AML در حال آزمایش است و احتمال دارد در آینده برای بیماری‌های دیگر نیز به کار گرفته شود. با وجود نتایج امیدوارکننده، هنوز پرسش‌های مهمی درباره این فناوری وجود دارد. یکی از نگرانی‌ها مربوط به ایمنی بلندمدت ویرایش ژنی است. اگرچه سیستم CRISPR در سال‌های اخیر بسیار دقیق‌تر شده، اما همچنان احتمال تغییرات ناخواسته ژنتیکی به‌طور کامل از بین نرفته است. علاوه بر این، مشخص نیست حذف دائمی  CD33 از سلول‌های خونی در بلندمدت چه تأثیری بر عملکرد طبیعی سیستم ایمنی خواهد داشت. از سوی دیگر، هزینه بالای تولید سلول‌های بنیادی ویرایش‌شده نیز می‌تواند دسترسی بیماران را محدود کند. این فرایند نیازمند تجهیزات تخصصی، آزمایشگاه‌های پیشرفته و کنترل کیفی پیچیده است. به همین دلیل احتمالاً در سال‌های نخست، این درمان تنها در مراکز فوق‌تخصصی قابل انجام خواهد بود.

 AML و نیاز مداوم به درمان‌های تازه

 AML همچنان یکی از تهاجمی‌ترین سرطان‌های خونی در بزرگسالان محسوب می‌شود و بسیاری از بیماران، به‌ویژه افراد مسن، پاسخ پایداری به درمان‌های رایج نمی‌دهند. در سال‌های اخیر داروهای هدفمند متعددی وارد این حوزه شده‌اند، اما نرخ عود بیماری همچنان بالاست. همین مسئله باعث شده پژوهشگران به سمت درمان‌های ترکیبی پیچیده‌تر حرکت کنند. درمان‌هایی که بتوانند هم سلول‌های آشکار لوسمی و هم سلول‌های بنیادی پنهان آن را از بین ببرند. یه طور کلی، مطالعه جدید نشان داد که مهندسی ژنتیکی سلول‌های بنیادی می‌تواند بخشی از این راه‌حل باشد. در واقع به‌جای انتخاب میان درمان مؤثر و درمان قابل تحمل، شاید بتوان هر دو هدف را همزمان دنبال کرد. اگر نتایج فازهای بعدی این تحقیق نیز مثبت باشد، احتمال دارد طی سال‌های آینده پیوندهای ژن‌ویرایش‌شده به بخشی از درمان استاندارد AML پرخطر تبدیل شوند.

پایان مطلب./