به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری پارکینسون، دومین بیماری شایع تخریبکننده عصبی پس از آلزایمر، سالانه میلیونها نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار میدهد. این بیماری که با از بین رفتن تدریجی نورونهای دوپامینرژیک در ناحیه ماده سیاه مغز مشخص میشود، منجر به بروز علائمی چون لرزش، سفتی عضلات، کندی حرکت و اختلالات تعادل میگردد. اگرچه داروهای موجود مانند لوودوپا میتوانند تا سالها علائم را کنترل کنند، اما با پیشرفت بیماری، عوارض جانبی و کاهش پاسخدهی به درمان، چالشهای بزرگی را برای بیماران و پزشکان ایجاد میکند.

در سالهای اخیر، حوزه پزشکی بازساختی با استفاده از سلولهای بنیادی، افقهای جدیدی را برای درمان بیماریهای صعبالعلاج گشوده است. در این میان، درمان سلولی پارکینسون با جایگزینی نورونهای دوپامینرژیک از دست رفته، به یکی از امیدوارکنندهترین رویکردها تبدیل شده است. آنچه تا چند سال پیش صرفاً یک رویای علمی بود، اکنون به واقعیت بالینی نزدیک شده و نتایج مثبت کارآزماییهای فاز اول، نویدبخش تحولی عظیم در درمان این بیماری ویرانگر است.

مبانی علمی درمان با سلولهای بنیادی جنینی

سلولهای بنیادی جنینی انسانی، توانایی بینظیری در تمایز به انواع مختلف سلولهای بدن دارند. این سلولها که از جنینهای مرحله بلاستوسیست (چند روزه) مشتق میشوند، میتوانند تحت شرایط آزمایشگاهی خاص، به نورونهای دوپامینرژیک تبدیل گردند. فرآیند تمایز این سلولها نیازمند افزودن فاکتورهای رشد ویژه و مولکولهای کوچک در توالی زمانی دقیق است تا سلولها مسیر تکوینی صحیح را طی کنند و به نورونهای بالغ و عملکردی تبدیل شوند.

نکته کلیدی در این رویکرد، اطمینان از خلوص جمعیت سلولی حاصل و عدم وجود سلولهای تمایزنیافته است که میتوانند منجر به تشکیل تومور شوند. پژوهشگران با استفاده از نشانگرهای سطح سلولی و تکنیکهای جداسازی پیشرفته، جمعیت نورونی با خلوص بیش از ۹۵ درصد را تولید میکنند. این سلولها پس از پیوند در مغز، قادر به برقراری ارتباط با سلولهای مجاور، ترشح دوپامین و بهبود عملکرد مدارهای حرکتی آسیبدیده هستند.

کارآزمایی بالینی فاز ۱ بمدانپروسِل

شرکت بلو راک تراپیوتیکس، پیشگام در حوزه درمانهای سلولی، با توسعه محصولی به نام بمدانپروسِل (که پیشتر با نام MSK-DA01 شناخته میشد)، اولین کارآزمایی بالینی فاز ۱ را با استفاده از سلولهای بنیادی جنینی مشتق از نورونهای دوپامینرژیک برای بیماری پارکینسون به انجام رسانده است. این کارآزمایی که در مراکز پزشکی معتبر ایالات متحده اجرا شد، با هدف اصلی ارزیابی ایمنی و تحملپذیری این رویکرد نوین در بیماران مبتلا به پارکینسون پیشرفته طراحی گردید.

مطالعه فاز ۱ شامل ۱۲ بیمار با تشخیص قطعی پارکینسون و پاسخ مناسب به لوودوپا بود که با وجود دریافت درمانهای استاندارد، همچنان دچار نوسانات حرکتی و دیسکینزی قابلتوجه بودند. بیماران به دو گروه دریافتکننده دوز پایین (معادل ۹۰۰ هزار سلول در هر طرف مغز) و دوز بالا (بیش از ۲ میلیون سلول در هر طرف) تقسیم شدند. سلولها با استفاده از تکنیکهای تصویربرداری دقیق و به کمک جراحی استریوتاکتیک، در هسته پوتامن (یکی از نواحی کلیدی درگیر در بیماری) تزریق گردیدند. تمام بیماران تحت درمان سرکوب ایمنی با تاکرولیموس به مدت حداقل ۱۲ ماه قرار گرفتند تا خطر پسزدن پیوند به حداقل برسد.

نتایج ایمنی و تحملپذیری

نتایج ۱۸ ماهه این کارآزمایی که در مجله نیچر به چاپ رسید، نشان داد که پیوند سلولهای بمدانپروسِل در مغز انسان، ایمن و بهخوبی تحملپذیر است. هیچگونه عارضه جانبی جدی مرتبط با روش پیوند یا خود سلولها گزارش نشد. بهویژه، نگرانیهای پیشین درباره تشکیل تومور یا تراتوم در پیوند سلولهای بنیادی، در هیچیک از بیماران مشاهده نشد. همچنین پدیده دیسکینزی شدید ناشی از پیوند که در برخی مطالعات پیشین با سلولهای جنینی سقطشده دیده شده بود، در این کارآزمایی رخ نداد.

تصویربرداری با پت اسکن از گیرندههای دوپامین نشان داد که سلولهای پیوندی در هسته پوتامن بیماران زنده مانده، رشد کرده و شروع به ترشح دوپامین کردهاند. افزایش جذب نشانگر فلورودوپا در تصاویر پت اسکن، شواهدی محکم بر بقا و عملکرد سلولهای جدید فراهم آورد. جالب توجه اینکه میزان بقا و عملکرد سلولها در گروه دوز بالا، بهطور معناداری بهتر از گروه دوز پایین بود که نشاندهنده رابطه دوز-پاسخ در این درمان است.

نتایج اثربخشی بالینی

اگرچه کارآزمایی فاز ۱ عمدتاً برای ارزیابی ایمنی طراحی شده بود، اما دادههای بالینی جمعآوری شده از بیماران، نتایج امیدوارکنندهای را در زمینه اثربخشی نیز نشان داد. ارزیابی با استفاده از مقیاس یکپارچه سنجش بیماری پارکینسون (UPDRS) در بخش حرکتی و در حالت خاموش دارو (۱۲ ساعت پس از قطع مصرف لوودوپا)، بهبود قابلتوجهی را در بیماران گروه دوز بالا نشان داد.

بهطور متوسط، بیماران گروه دوز بالا پس از ۱۸ ماه، ۱۳.۶ واحد کاهش در نمرات UPDRS بخش حرکتی داشتند که از نظر آماری و بالینی معنادار است. این میزان بهبود در گروه دوز پایین حدود ۸.۳ واحد و در گروه دارونما (که تحت عمل جراحی مشابه اما بدون تزریق سلول قرار گرفتند) تنها ۲.۱ واحد بود. همچنین ارزیابیهای کیفی زندگی و فعالیتهای روزمره که با پرسشنامههای استاندارد سنجیده شد، حاکی از بهبود معنادار در گروههای درمانی، بهویژه در گروه دوز بالا بود. بیماران گزارش کردند که توانایی بیشتری در انجام فعالیتهای روزانه مانند راه رفتن، نوشتن و تغذیه مستقل پیدا کردهاند.

تفاوت با مطالعات پیشین

پیش از این، مطالعات متعددی با استفاده از سلولهای بنیادی جنینی سقطشده برای درمان پارکینسون انجام شده بود که نتایج متفاوتی داشتند. برخی از این مطالعات بهبودهایی را نشان دادند، اما در برخی دیگر، بیماران دچار دیسکینزی شدید ناشی از پیوند (گرافت-ایندِیوسد دیسکینزیا) شدند که کیفیت زندگی آنها را بهشدت تحت تأثیر قرار داد. همچنین کنترل کیفیت و استانداردسازی سلولهای حاصل از بافت سقطشده بسیار دشوار بود و تنوع بین دستههای سلولی مختلف، مقایسه نتایج را با چالش مواجه میکرد.

مزیت اصلی استفاده از سلولهای بنیادی جنینی مشتق از ردههای سلولی استاندارد، یکنواختی و قابلیت تکثیر بالای آنهاست. با این روش، میتوان میلیونها دوز سلولی با کیفیت ثابت تولید کرد و خلوص جمعیت نورونی را به دقت کنترل نمود. همچنین امکان مهندسی ژنتیک این سلولها برای افزایش بقا، کاهش نیاز به سرکوب ایمنی و حتی اضافه کردن ژنهای گزارشگر برای رهگیری سلولها پس از پیوند، از دیگر مزایای این رویکرد است که در آینده قابل بهرهبرداری خواهد بود.

مسیر پیشرو و چالشها

موفقیت کارآزمایی فاز ۱ بمدانپروسِل، راه را برای ورود به فاز ۲ هموار کرده است. سازمان غذا و داروی آمریکا با توجه به نتایج امیدوارکننده، مسیر تسریعشده را برای این درمان سلولی تصویب کرده و برنامهریزی برای کارآزمایی فاز ۲ در سال ۲۰۲۷ آغاز شده است. در این فاز، تعداد بیشتری از بیماران در مراکز مختلف تحت درمان قرار خواهند گرفت و علاوه بر ایمنی، اثربخشی در مقیاس وسیعتر مورد ارزیابی قرار میگیرد.

با این حال، چالشهای متعددی پیش روی این رویکرد وجود دارد. مهمترین چالش، نیاز به سرکوب ایمنی طولانیمدت برای جلوگیری از پسزدن پیوند است. بیماران این کارآزمایی حداقل ۱۲ ماه تحت درمان با تاکرولیموس قرار گرفتند که خود با عوارض جانبی مانند افزایش فشار خون، اختلالات کلیوی و افزایش خطر عفونتها همراه است. پژوهشگران در تلاشند تا با استفاده از سلولهای مهندسیشده یا محفظهای که سلولها را از سیستم ایمنی پنهان کند، نیاز به سرکوب ایمنی را کاهش دهند.

چالش دیگر، هزینه بالای تولید سلولها و پیچیدگی روش جراحی است که دسترسی همگانی به این درمان را محدود میکند. فرآیند تولید سلولها نیازمند شرایط استریل و کنترل کیفی دقیق است و هر دوز سلولی باید از نظر خلوص، زندهمانی، عدم حضور عوامل عفونی و کاریوتیپ طبیعی مورد آزمایش قرار گیرد. همچنین جراحی تزریق سلولها نیازمند تیم مجرب شامل جراح مغز و اعصاب، متخصص تصویربرداری و بیهوشی است که هزینههای درمان را افزایش میدهد.

از دیگر چالشهای پیشرو، انتخاب معیارهای مناسب برای ارزیابی موفقیت درمان است. با توجه به اینکه بیماری پارکینسون پیشرونده است، بهبود در نمرات UPDRS ممکن است در کوتاهمدت قابلتشخیص باشد، اما برای اثبات تأثیر واقعی درمان، نیاز به پیگیری طولانیمدت و ارزیابی تأخیر در پیشرفت بیماری است. همچنین مشخص نیست که آیا سلولهای پیوندی پس از سالها، همچنان عملکرد خود را حفظ میکنند یا اینکه در معرض همان فرآیندهای تخریبکنندهای که نورونهای اصلی را از بین برده است، قرار خواهند گرفت.

رویکردهای مکمل و آینده درمان سلولی

در کنار درمان با سلولهای بنیادی جنینی، رویکردهای دیگری نیز در حال توسعه هستند که هرکدام مزایا و معایب خاص خود را دارند. استفاده از سلولهای بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) که از سلولهای خود بیمار (مانند سلولهای پوست یا خون) تولید میشوند، مزیت سازگاری ایمنی کامل را دارد، زیرا این سلولها از نظر ژنتیکی با بیمار یکسان هستند. با این حال، فرآیند تولید این سلولها زمانبر و پرهزینه است و خطر تبدیل آنها به سلولهای توموری همچنان وجود دارد.

رویکرد دیگر، استفاده از سلولهای بنیادی بالغ مانند سلولهای بنیادی مزانشیمی یا سلولهای بنیادی عصبی است که خطر تشکیل تومور در آنها کمتر است. اما این سلولها توانایی تمایز به نورونهای دوپامینرژیک را ندارند و عمدتاً از طریق ترشح فاکتورهای نوروتروفیک و تعدیل التهاب، اثر محافظتی بر نورونهای باقیمانده اعمال میکنند. این رویکرد بیشتر بهعنوان درمان کمکی و نه جایگزین، مطرح است.

تحقیقات جدید همچنین بر روی استفاده از حاملهای دارویی هوشمند، اگزوزومهای مشتق از سلولهای بنیادی، و روشهای ژندرمانی متمرکز شده است. ترکیب این روشها با پیوند سلولی میتواند اثربخشی درمان را به حداکثر برساند و عوارض جانبی را کاهش دهد. بهعنوان مثال، تزریق همزمان فاکتورهای رشد با سلولها میتواند بقای پیوند را افزایش دهد و مهندسی سلولها برای ترشح دوپامین بهصورت تنظیمشده، میتواند نوسانات سطح دوپامین را کاهش دهد.

جمعبندی و چشمانداز

انتشار نتایج ۱۸ ماهه کارآزمایی فاز ۱ بمدانپروسِل در مجله نیچر، نقطه عطفی در تاریخ درمان سلولی بیماری پارکینسون محسوب میشود. برای اولین بار، یک درمان مبتنی بر سلولهای بنیادی جنینی، علاوه بر اثبات ایمنی، شواهد محکمی از اثربخشی بالینی در بیماران مبتلا به پارکینسون پیشرفته ارائه داده است. این موفقیت نتیجه سالها تحقیق بنیادی، توسعه فناوری تمایز سلولهای بنیادی و همکاری بین دانشگاهها، صنعت و نهادهای نظارتی است.

اگرچه راه طولانی تا تبدیل این درمان به گزینه در دسترس عموم باقی مانده است، اما چراغ امیدی برای بیش از ۱۰ میلیون بیمار مبتلا به پارکینسون در سراسر جهان روشن شده است. کارآزمایی فاز ۲ که با تعداد بیشتر بیماران و طراحی دقیقتر اجرا خواهد شد، پاسخ بسیاری از سوالات باقیمانده را ارائه خواهد داد. در صورت تکرار نتایج مثبت، احتمالاً طی ۵ تا ۱۰ سال آینده، شاهد ورود اولین درمان سلولی تأییدشده برای پارکینسون به بازار خواهیم بود.

این پیشرفتها همچنین نشان میدهد که پزشکی بازساختی بهتدریج از حوزه تحقیقات پایه به بالین بیماران منتقل میشود و امید است در دهه آینده، بسیاری از بیماریهای تخریبکننده عصبی دیگر مانند آلزایمر، هانتینگتون و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک نیز با استفاده از رویکردهای مشابه، قابل درمان شوند. بیتردید، قرن بیستویکم، قرن پزشکی بازساختی و سلولدرمانی خواهد بود و آنچه امروز در حوزه پارکینسون مشاهده میکنیم، تنها سرآغاز این انقلاب بزرگ در پزشکی است.

پایان مطلب./