به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری آلزایمر، شایع‌ترین نوع دمانس، همچنان یکی از چالش‌برانگیزترین معضلات پزشکی قرن حاضر محسوب می‌شود. در سال‌های اخیر، تمرکز تحقیقات بر روی پروتئین‌های آمیلوئیدی که در مغز بیماران تجمع می‌یابند و پلاک‌های مشخصه این بیماری را تشکیل می‌دهند، معطوف بوده است. داروهای جدیدی که این پلاک‌ها را هدف قرار می‌دهند، توانسته‌اند پیشرفت بیماری را در مراحل اولیه علامت‌دار کند کنند، اما چالش بزرگ، عبور از سد خونی-مغزی است که از ورود بسیاری از مولکول‌های درمانی به مغز جلوگیری می‌کند. در این میان، داروی ترونتینمب (Trontinemab) با فناوری نوآورانه‌ای به نام Brainshuttle™، نویدبخش رویکردی تازه در این مسیر است .

فناوری Brainshuttle: کلید عبور از سد خونی-مغزی

ترونتینمب که با نام علمی RG6102 نیز شناخته می‌شود، یک آنتی‌بادی دوویژه (bispecific) با ساختار "۲+۱" است. این دارو بر پایه آنتی‌بادی گانتِنروماب (gantenerumab) طراحی شده است، اما با یک تفاوت اساسی: یک قطعه اتصال‌دهنده به گیرنده ترانسفرین ۱ (TfR1) به آن افزوده شده است .

گیرنده ترانسفرین ۱ پروتئینی است که روی سلول‌های اندوتلیال تشکیل‌دهنده سد خونی-مغزی به وفور یافت می‌شود و وظیفه انتقال آهن به مغز را بر عهده دارد. فناوری Brainshuttle™ از این گیرنده برای حمل دارو به آن سوی سد استفاده می‌کند. به بیان دقیق‌تر، قطعه Fab متصل‌شونده به TfR1 در ترونتینمب، به این گیرنده متصل شده و فرآیند ترارسانی (transcytosis) را فعال می‌کند که به دارو امکان می‌دهد از دیواره مویرگ‌های مغزی عبور کرده و به بافت مغز راه یابد .

مطالعات پیش‌بالینی روی میمون‌های غیرانسانی نشان داد که ترونتینمب در مقایسه با گانتِنروماب، میزان نفوذ بسیار بالاتری به مغز دارد. محققان با استفاده از مدل‌سازی فارماکوکینتیک، افزایش ۴ تا ۱۸ برابری در میزان داروی رسیده به مغز را تخمین زدند . این ویژگی به دارو اجازه می‌دهد تا با دوزهای پایین‌تر، اثرگذاری بالایی داشته باشد و در نتیجه عوارض جانبی ناخواسته را کاهش دهد .

نتایج امیدوارکننده فاز دوم: پاکسازی سریع و ایمن

نتایج مطالعه فاز Ib/IIa با نام Brainshuttle AD که در کنفرانس بین‌المللی انجمن آلزایمر (AAIC) در سال ۲۰۲۵ ارائه شد، توجه بسیاری از متخصصان این حوزه را به خود جلب کرد. در این مطالعه، شرکت‌کنندگانی که دوز ۳.۶ میلی‌گرم بر کیلوگرم از دارو را به مدت ۲۸ هفته (حدود ۷ ماه) دریافت کردند، کاهش چشمگیر پلاک‌های آمیلوئیدی را تجربه نمودند .

بر اساس نتایج این مطالعه، ۹۲ درصد از بیماران تحت درمان با ترونتینمب، به سطحی از پاکسازی آمیلوئید دست یافتند که زیر آستانه مثبت بودن اسکن PET (مقیاس سنتیلوید زیر ۲۴) قرار گرفت . این دستاورد در مقایسه با داروهای موجود مانند دونانِماب که پس از ۷۶ هفته درمان، ۷۶ درصد از بیماران به این سطح رسیدند، بسیار قابل توجه است . به عبارت دیگر، ترونتینمب پلاک‌ها را با سرعتی بسیار بیشتر و در زمانی کوتاه‌تر از داروهای پیشین پاکسازی می‌کند .

پروفسور جان هاردی، از مؤسسه تحقیقاتی دمانس انگلستان، این نتیجه را «تغییردهنده قواعد بازی» توصیف کرده و گفته است که ترونتینمب پلاک‌ها را از مغز به سرعت خارج می‌کند و این سرعت بیشتر از آن چیزی است که با لکانِمب یا دونانِمب دیده بودیم .

ایمنی بالاتر: کاهش عوارض ARIA

یکی از نگرانی‌های جدی در درمان با آنتی‌بادی‌های ضدآمیلوئید، بروز ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA) است که شامل ادم مغزی (ARIA-E) و خونریزی‌های کوچک (ARIA-H) می‌شود. در مطالعه فاز دوم ترونتینمب، میزان بروز ARIA-E کمتر از ۵ درصد گزارش شده است که این رقم حدود چهار برابر کمتر از میزان مشاهده‌شده با دونانِمب است . تمام موارد ARIA گزارش‌شده نیز خفیف و گذرا بوده‌اند .

به گفته دکتر بارت دِ استروپر، از محققان برجسته این حوزه، طراحی منحصربه‌فرد ترونتینمب علت این ایمنی بالاتر است. آنتی‌بادی با عبور از مویرگ‌های کوچک مغز، مستقیماً به پلاک‌های آمیلوئیدی در بافت مغز دسترسی پیدا می‌کند و از اتصال به پلاک‌های موجود در دیواره رگ‌های خونی بزرگتر که تصور می‌شود عامل اصلی ARIA هستند، اجتناب می‌نماید .

علاوه بر این، کاهش بروز ARIA در افرادی که حامل ژن ApoE4 (به‌ویژه هموزیگوت‌ها) هستند که به‌طور سنتی ریسک بالاتری برای این عارضه دارند، بسیار امیدوارکننده بوده است . این ویژگی، امکان استفاده از دارو را در جمعیت‌های وسیع‌تری از بیماران فراهم می‌کند.

کارآزمایی‌های محوری TRONTIER

بر اساس نتایج موفقیت‌آمیز فاز دوم، شرکت روش (Roche) برنامه کارآزمایی‌های فاز ۳ خود را با نام‌های TRONTIER 1 و TRONTIER 2 آغاز کرده است. این دو کارآزمایی با طراحی کاملاً یکسان، به‌صورت تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در مقیاس جهانی در حال اجرا هستند .

اهداف و طراحی مطالعه:

• جامعه هدف: افراد ۵۰ تا ۹۰ ساله مبتلا به آلزایمر علامت‌دار اولیه (اختلال خفیف شناختی تا دمانس خفیف) با تأیید وجود پاتولوژی آمیلوئید .
• تعداد شرکت‌کنندگان: حدود ۸۰۰ نفر در هر کارآزمایی، جمعاً حدود ۱۶۰۰ نفر در ۱۸ کشور جهان .
• رژیم درمانی: دوز ۳.۶ میلی‌گرم بر کیلوگرم از ترونتینمب. در شش ماه اول (فاز القا)، دارو هر ۴ هفته یکبار و سپس در فاز نگهداری، هر ۱۲ هفته یکبار تزریق می‌شود .
• نتیجه‌گیری اولیه: تغییر در نمره مقیاس CDR-SB (مقیاس نمره‌دهی بالینی دمانس) پس از ۱۸ ماه درمان .
• پیامدهای ثانویه: شامل ارزیابی‌های شناختی، عملکردی، علائم رفتاری و کیفیت زندگی .
• ارزیابی بیومارکرها: اثرات دارو بر پلاک‌های آمیلوئید و پروتئین تاو از طریق اسکن‌های PET، MRI و بیومارکرهای خونی و مایع مغزی-نخاعی اندازه‌گیری می‌شود .

همچنین، مطالعه غربالگری مقدماتی به نام TRAVELLER برای تسهیل شناسایی بیماران واجد شرایط و افزایش دسترسی به این کارآزمایی‌ها راه‌اندازی شده است. این مطالعه بر اساس ارزیابی بالینی مختصر و آزمایش خونی pTau217 (که وجود پاتولوژی آمیلوئید را نشان می‌دهد) طراحی شده است تا بتواند به شناسایی سریع‌تر افراد مستعد کمک کند . پس از اتمام فاز ۱۸ ماهه، شرکت‌کنندگان امکان ورود به یک مطالعه الحاقی برچسب‌باز را خواهند داشت که در آن همه افراد، داروی ترونتینمب را دریافت می‌کنند .

چالش‌های بالینی و چشم‌انداز آینده

با وجود تمام امیدواری‌ها، مسیر پیش رو همچنان چالش‌هایی دارد. اثربخشی بالینی واقعی دارو، یعنی تأثیر آن بر کند کردن یا توقف زوال شناختی، هنوز در کارآزمایی‌های فاز ۳ به اثبات نرسیده است . پروفسور جاناتان شات، از مؤسسه تحقیقاتی دمانس انگلستان، تأکید کرده است که اکنون باید دید که آیا نتایج اولیه امیدوارکننده به کارآزمایی‌های بزرگتر نیز منتقل می‌شوند یا خیر .

یکی از چالش‌های دیگر، کاهش موقت حجم مغز (آتروفی ساختگی) است که در تصاویر MRI بیماران دریافت‌کننده دوز بالای ترونتینمب مشاهده شده است. محققان معتقدند که این کاهش حجم، ناشی از حذف پلاک‌های آمیلوئیدی و مواد اطراف آنها است و نشانه زوال عصبی نیست، زیرا پس از پاکسازی کامل پلاک‌ها، روند کاهش حجم متوقف شده است .

با وجود این چالش‌ها، پتانسیل ترونتینمب برای ایجاد تحول در درمان آلزایمر بسیار بالا ارزیابی می‌شود. ترکیب اثربخشی بالا، سرعت عمل قابل توجه و پروفایل ایمنی مطلوب، این دارو را به گزینه‌ای بسیار جدی برای درمان بیماری آلزایمر تبدیل کرده است. در صورت موفقیت در کارآزمایی‌های فاز ۳، ترونتینمب می‌تواند الگوی جدیدی در درمان این بیماری باشد و از آنجایی که عوارض جانبی کمتری دارد و نیاز به مانیتورینگ کمتری دارد، هزینه‌های درمان را نیز به شکل قابل توجهی کاهش دهد. همچنین، این دارو این پتانسیل را دارد که در آینده برای افرادی که هنوز علائمی از بیماری ندارند اما در معرض خطر هستند، به‌عنوان یک درمان پیشگیرانه استفاده شود.

پایان مطلب./