به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، تیم تحقیقاتی مرکز ملی تحقیقات PSC نروژ (NoPSC) به رهبری پروفسور یوهانس ای. روکسوند هوو، موفق به شناسایی یک مولکول کوچک شده‌اند که منحصراً توسط باکتری‌های روده ساخته می‌شود و نقش مستقیمی در پیشرفت بیماری کلانژیت اسکلروزان اولیه (PSC) دارد. PSC یک بیماری مزمن و نادر است که مجاری صفراوی را ملتهب و تنگ می‌کند و در نهایت به سیروز، نارسایی کبد و نیاز به پیوند کبد منجر می‌شود. این بیماری که شایع‌ترین علت پیوند کبد در نروژ محسوب می‌شود، هنوز درمان دارویی مؤثری برای توقف روند آن وجود ندارد. محققان با استفاده از تحلیل‌های پیشرفته خون بر روی بیماران مبتلا به PSC، بیش از ۱۰۰۰ مولکول کوچک را اندازه‌گیری و یکی از آنها را که منحصراً منشأ باکتریایی داشت، به عنوان عامل محرک بیماری شناسایی کردند. بیمارانی که سطح بالاتری از این مولکول در خون داشتند، بیماری شدیدتری را تجربه کردند و احتمال نیاز به پیوند کبد در آنها بیشتر بود. آزمایش‌های حیوانی نیز نشان داد که این مولکول می‌تواند به‌تنهایی بیماری را فعال کرده و آسیب به مجاری صفراوی را تشدید کند و مسدودسازی پاسخ به آن، اثرات مخرب را خنثی می‌نماید. مکانیسم این اثر از طریق فعال‌سازی سیستم سلولی mTOR صورت می‌گیرد که تنظیم‌کننده التهاب و فیبروز است. جالب‌تر اینکه داروهای مهارکننده mTOR هم‌اکنون برای سرکوب سیستم ایمنی در گیرندگان پیوند عضو تأیید شده‌اند و بنابراین می‌توانند به‌سرعت وارد کارآزمایی‌های بالینی برای درمان PSC شوند. محققان امیدوارند که ظرف پنج سال، اولین پاسخ‌های بالینی از این کارآزمایی‌ها به دست آید و گامی کوچک اما حیاتی در درمان بیمارانی برداشته شود که تاکنون هیچ گزینه درمانی مؤثری در اختیار نداشته‌اند.

کلانژیت اسکلروزان اولیه؛ بیماری نادر و مرگبار مجاری صفراوی
کلانژیت اسکلروزان اولیه (PSC) یکی از پیچیده‌ترین و چالش‌برانگیزترین بیماری‌های کبدی است که با التهاب مزمن، تنگی و زخم‌شدن مجاری صفراوی در داخل و خارج کبد مشخص می‌شود. مجاری صفراوی لوله‌های ریزی هستند که صفرای تولیدشده توسط کبد را به روده کوچک می‌رسانند. وقتی این لوله‌ها مانند لوله‌ی زهکشی زیر سینک ظرفشویی به تدریج مسدود می‌شوند، صفرا و مواد زائد در کبد تجمع یافته و به سلول‌های کبدی آسیب می‌رسانند. این روند در نهایت به سیروز، نارسایی کبد و افزایش خطر ابتلا به سرطان مجاری صفراوی و کبد منجر می‌شود. PSC اگرچه نادر است، اما به دلیل پیشرفت غیرقابل‌توقف و نبود درمان دارویی مؤثر، بار سنگینی بر بیماران و نظام سلامت تحمیل می‌کند. در نروژ، این بیماری شایع‌ترین دلیل پیوند کبد محسوب می‌شود و بسیاری از بیماران، اغلب در سنین جوانی و زمانی که صاحب فرزندانی خردسال هستند، با چشم‌اندازی بسیار مبهم و نگران‌کننده مواجه می‌شوند.

ارتباط روده‑کبد؛ سرنخی که سال‌ها دنبال می‌شد
بیش از ۸۰٪ از بیماران مبتلا به PSC همچنین به بیماری التهابی روده (IBD) مبتلا هستند که این هم‌بودی بالا، سال‌هاست که محققان را به این گمان انداخته که منشأ بیماری ممکن است از روده باشد. پروفسور هوو و همکارانش در مرکز ملی تحقیقات PSC نروژ، طی سال‌های اخیر با نقشه‌برداری از فلور روده (میکروبیوم) در بیماران PSC نشان داده‌اند که ترکیب باکتری‌های روده در این افراد به‌طور قابل‌توجهی با افراد سالم تفاوت دارد. اما مهم‌تر از آن، مشاهده‌ای است که پس از پیوند کبد رخ می‌دهد: حتی زمانی که کبد بیمار برداشته شده و با کبد سالمی جایگزین می‌شود، PSC می‌تواند دوباره در کبد جدید عود کند. این پدیده به‌وضوح نشان می‌دهد که عامل محرک بیماری در خود کبد نیست و چیزی خارج از کبد - احتمالاً از روده - باعث عود مجدد می‌شود. این مشاهدات، فرضیه «محور روده‑کبد» را در PSC تقویت کرده و پژوهشگران را به جستجوی دقیق‌تر برای یافتن مولکول‌های مشتق از روده که می‌توانند بیماری را پیش ببرند، ترغیب کرد.

 یک مولکول خاص؛ حاصل دست باکتری‌های روده
در مطالعه جدید، تیم پژوهشی با استفاده از تحلیل‌های پیشرفته متابولومیک بر روی نمونه‌های خون بیماران، بیش از ۱۰۰۰ مولکول کوچک را بررسی کردند. در میان این مولکول‌ها، یکی از آنها به‌طور ویژه جلب توجه کرد؛ زیرا منشأ آن منحصراً باکتریایی بود و در بدن انسان ساخته نمی‌شد. بیمارانی که سطح خونی بالاتری از این مولکول داشتند، به‌طور معناداری بیماری شدیدتری را تجربه می‌کردند و احتمال نیاز به پیوند کبد در آنها بسیار بیشتر بود. این همبستگی قوی، نخستین سرنخ از نقش مستقیم این مولکول در پیشرفت بیماری بود. اما محققان برای اثبات رابطه علّی، به آزمایش‌های حیوانی روی آوردند. آنها این مولکول باکتریایی را به موش‌ها تزریق کردند و مشاهده نمودند که به‌تنهایی قادر به ایجاد بیماری و تشدید آسیب به مجاری صفراوی است. در مقابل، وقتی پاسخ سلولی به این مولکول مسدود شد، اثرات مخرب آن به‌طور کامل از بین رفت. این آزمایش‌ها، نقش علّی و نه فقط همبستگی مولکول باکتریایی را در PSC به اثبات رساند.

سیستم mTOR؛ واسطهٔ التهاب و فیبروز
مکانیسم دقیق اثر این مولکول باکتریایی از طریق فعال‌سازی سیستم mTOR (هدف مکانیکی راپامایسین در پستانداران) صورت می‌گیرد. mTOR یک مسیر سیگنالینگ کلیدی در سلول‌ها است که رشد سلولی، متابولیسم، پاسخ به استرس و التهاب را تنظیم می‌کند. در PSC، فعال‌سازی بیش از حد mTOR منجر به افزایش التهاب و تحریک فرآیند فیبروز (زخم‌شدن) در بافت کبد و مجاری صفراوی می‌شود. شناسایی این مکانیسم، یک نقطهٔ مداخلهٔ درمانی دقیق و اختصاصی را فراهم می‌آورد؛ چراکه داروهای مهارکننده mTOR هم‌اکنون در بازار دارویی وجود دارند و عمدتاً به عنوان داروهای سرکوب‌کنندهٔ سیستم ایمنی پس از پیوند عضو مورد استفاده قرار می‌گیرند. این هم‌خوانی بین مکانیسم بیماری و داروهای موجود، یک فرصت طلایی برای تسریع در روند ترجمهٔ پژوهش به بالین محسوب می‌شود.

داروهای موجود؛ مسیری سریع به سوی کارآزمایی بالینی
پروفسور هوو با تأکید بر این مزیت رقابتی می‌گوید: «چون داروهای هدف‌گیرنده mTOR از قبل وجود دارند، می‌توانیم نسبتاً سریع به سمت مطالعات بالینی حرکت کنیم و آنها را هم در بیماران قبل از پیوند و هم پس از پیوند بررسی نماییم. هدف ما این است که ببینیم آیا این داروها می‌توانند روند پیشرفت PSC را کند کنند و احتمالاً خطر بازگشت بیماری را پس از پیوند کبد کاهش دهند.» برخلاف بسیاری از کشفیات دارویی که ممکن است یک دهه یا بیشتر تا ورود به بازار زمان ببرند، در این مورد، زیرساخت دارویی از پیش موجود است و تنها نیاز به انجام کارآزمایی‌های بالینی با طراحی مناسب دارد. این موضوع امیدواری زیادی را در میان بیماران و پزشکان ایجاد کرده است، زیرا به معنای فاصلهٔ کوتاه‌تر تا دسترسی به یک درمان بالقوه است.

پیامدهای بالینی و اهمیت برای بیماران
بیماران مبتلا به PSC امروزه با یک واقعیت تلخ روبرو هستند: هیچ داروی اثبات‌شده‌ای برای تغییر سیر بیماری وجود ندارد و تنها گزینهٔ قطعی، پیوند کبد است که خود با عوارض و خطرات خاص خود همراه است. شناسایی این مولکول باکتریایی و مکانیسم عمل آن، نه تنها درک علمی از PSC را متحول می‌کند، بلکه نخستین هدف درمانی مشخص را در اختیار پزشکان قرار می‌دهد. دکتر پدر برادلند، نویسندهٔ اول و پژوهشگر پسادکترای مرکز NoPSC، می‌گوید: «برای افراد مبتلا به PSC، حتی یک گام کوچک به جلو اهمیت زیادی دارد. حرکت از نبود هیچ گزینهٔ درمانی واقعی به یک استراتژی درمانی واقع‌گرایانه، تغییر مهمی است؛ هم برای پژوهش و هم، به امید خدا، برای بیماران.» این اظهارات نشان‌دهندهٔ احتیاط همراه با امیدی است که جامعهٔ علمی نسبت به این دستاورد جدید دارد.

تأیید ارتباط روده‑کبد و افق‌های جدید تحقیقاتی
یافته‌های این مطالعه، که در مجلهٔ معتبر Nature Metabolism منتشر شده، قوی‌ترین شواهد تا به امروز را برای ارتباط مستقیم بین سیگنال‌های مشتق از روده و پیشرفت PSC فراهم می‌آورد. پروفسور هوو و همکارانش در سال‌های اخیر نشان داده‌اند که میکروبیوم روده در بیماران PSC به‌طور قابل‌توجهی دچار دیس‌بیوزیس (عدم تعادل) است، اما سؤال اساسی این بود که آیا این تغییرات میکروبی فقط یک پدیدهٔ همراه هستند یا نقش علّی در بیماری دارند. کشف مولکولی که به‌تنهایی می‌تواند بیماری را در مدل حیوانی ایجاد کند، به این سؤال پاسخ مثبت می‌دهد و اعتبار فرضیهٔ محور روده‑کبد را به سطح جدیدی ارتقا می‌دهد. این یافته همچنین می‌تواند پژوهشگران را به سمت بررسی سایر مولکول‌های باکتریایی و نقش آنها در بیماری‌های کبدی دیگر سوق دهد.

محدودیت‌ها و گام‌های پیش رو
هرچند این کشف بسیار امیدوارکننده است، اما پژوهشگران بر محدودیت‌های آن نیز تأکید دارند. آزمایش‌های حیوانی، هرچند ارزشمند، نمی‌توانند به‌طور کامل پیچیدگی بیماری انسانی را بازتولید کنند و نتایج آن باید با احتیاط به بالین تعمیم داده شوند. همچنین، فعلاً مشخص نیست که آیا مهار mTOR با داروهای موجود، عوارض جانبی قابل‌توجهی در این جمعیت خاص بیماران خواهد داشت یا خیر، به‌ویژه که این بیماران اغلب به بیماری التهابی روده نیز مبتلا هستند و ممکن است تداخلات دارویی پیچیده‌ای وجود داشته باشد. محققان انتظار دارند که اولین پاسخ‌های بالینی از کارآزمایی‌های انسانی ظرف حدود پنج سال به دست آید و در صورت موفقیت، این داروها بتوانند به عنوان گزینه‌ای جدید در کنار پیوند کبد، یا حتی به عنوان درمانی برای به تأخیر انداختن نیاز به پیوند، مورد استفاده قرار گیرند.

جمع‌بندی و نگاه به آیندهٔ درمان PSC
دستاورد تیم تحقیقاتی دانشگاه اسلو، نقطهٔ عطفی در تاریخ پژوهش‌های مرتبط با PSC محسوب می‌شود. برای اولین بار، یک مولکول مشخص از باکتری‌های روده به عنوان عامل محرک بیماری معرفی شده و مسیر درمانی روشنی مبتنی بر داروهای موجود ترسیم شده است. این موفقیت، نتیجهٔ سال‌ها تحقیق بنیادی بر روی میکروبیوم روده، متابولومیک و مکانیسم‌های التهابی است و نشان می‌دهد که چگونه همکاری‌های بین‌رشته‌ای و بین‌المللی می‌توانند به نتایج قابل‌ترجمه‌ای برای بیماران منجر شوند. اگر کارآزمایی‌های بالینی آتی موفقیت‌آمیز باشد، پزشکان به زودی ابزاری برای کند کردن روند تخریب کبد در بیماران PSC خواهند داشت و این بیماران، به جای چشم‌اندازی مبهم از نارسایی کبد، می‌توانند به آینده‌ای با کیفیت زندگی بهتر و امید بیشتر نگاه کنند. این پژوهش، گامی بلند در جهت تثبیت نقش محور روده‑کبد در سلامت انسان و اثبات این جمله معروف است که «همه بیماری‌ها از روده آغاز می‌شوند».

پایان مطلب/.