به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان با کورتیکواستروئیدها یکی از پایه‌های مهم مراقبت از کودکان مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) به شمار می‌رود زیرا این داروها می‌توانند قدرت و عملکرد عضلات را بهبود دهند، روند از دست رفتن توانایی راه رفتن را به تأخیر بیندازند و در کنترل برخی عوارض بیماری نقش داشته باشند. با این حال، استفاده طولانی‌مدت از کورتیکواستروئیدهای کلاسیک مانند پردنیزون با مجموعه‌ای از عوارض همراه است که یکی از مهم‌ترین آنها در کودکان، کاهش سرعت رشد قدی و اختلال در سلامت استخوان است. پژوهشگران با بررسی نمونه‌های خونی کودکان مبتلا به DMD، مجموعه‌ای از پروتئین‌ها را شناسایی کرده‌اند که پس از دریافت پردنیزون کاهش پیدا می‌کنند و با عملکرد غضروف، صفحه رشد و استخوان ارتباط دارند. در حالی که درمان با وامورولون، یک کورتیکواستروئید جدید با ویژگی‌های متفاوت، چنین تغییری ایجاد نکرد. اهمیت این یافته تنها در شناسایی چند نشانگر آزمایشگاهی تازه نیست، بلکه در این است که ممکن است بتوان از طریق یک آزمایش خون ساده‌تر، تغییرات زیستی مرتبط با رشد را پیش از آنکه پیامدهای بالینی آنها کاملاً آشکار شود، دنبال کرد. در کودکان، رشد طولی استخوان فرآیندی بسیار فعال و پیچیده است که در صفحه رشد اتفاق می‌افتد. سلول‌های غضروفی ابتدا تکثیر می‌شوند، سپس به مرحله هیپرتروفیک می‌رسند و در نهایت جای خود را به سلول‌هایی می‌دهند که در شکل‌گیری بافت استخوانی مشارکت دارند. این روند برای افزایش طبیعی طول استخوان‌ها ضروری است و هر عاملی که فعالیت این سلول‌ها را مختل کند، می‌تواند سرعت رشد قدی را کاهش دهد. کورتیکواستروئیدهای قدیمی مدت‌هاست با چنین اثری ارتباط داشته‌اند، اما هنوز مشخص نبود که در سطح مولکولی چه اتفاقی در بافت‌های در حال رشد رخ می‌دهد. پژوهش جدید با استفاده از پروتئومیکس، یعنی بررسی گسترده پروتئین‌های موجود در خون، تلاش کرده است این فاصله را پر کند. نمونه‌های سرم کودکانی که در یک مطالعه بالینی تحت درمان با پردنیزون، وامورولون یا دارونما قرار گرفته بودند که در چندین نقطه زمانی بررسی شد. این طراحی به پژوهشگران اجازه داد تغییراتی را که صرفاً ناشی از خود بیماری یا زمان نیستند، از تغییراتی که اختصاصاً با پردنیزون ارتباط دارند جدا کنند.

کاهش هم‌زمان چندین نشانگر مهم استخوان

نتایج نشان داد پردنیزون اثر قابل توجهی بر نشانگرهای سنتی گردش استخوان دارد. سطح استئوکلسین، P1NP وCTX1 در کودکانی که پردنیزون دریافت کرده بودند به شکل معنی‌داری کاهش یافت، در حالی که در گروه دریافت‌کننده وامورولون یا دارونما چنین الگویی مشاهده نشد. در تحلیل جدید، پژوهشگران علاوه بر این نشانگرهای شناخته‌شده، هزاران پروتئین موجود در سرم را نیز بررسی کردند و مجموعه‌ای از پروتئین‌هایی را یافتند که به‌طور اختصاصی پس از مصرف پردنیزون تغییر می‌کردند. از میان این پروتئین‌ها، ده مورد ارتباط مشخصی با ژن‌ها و بیماری‌های ارثی مربوط به استخوان و غضروف داشتند. این مجموعه شامل پروتئین‌هایی مرتبط با کلاژن‌های نوع دوم، ششم، نهم، دهم و یازدهم، آگریکان، بیگلیکان، نوگین و OSTM1  بود. کاهش برخی از این مولکول‌ها به‌ویژه قابل توجه بود، زیرا بخشی از آنها مستقیماً در ساختار و عملکرد غضروف و صفحه رشد نقش دارند. در نتیجه، تغییرات مشاهده‌شده می‌تواند تصویری بسیار اختصاصی‌تر از اثر کورتیکواستروئید بر سیستم اسکلتی کودکان نسبت به آزمایش‌های معمول ارائه کند.

شواهد مهم از ارتباط خون با کاهش سرعت رشد

یکی از یافته‌های قابل توجه مطالعه، ارتباط میان تغییرات نشانگرهای خونی و تغییر در امتیاز استاندارد قد بود. در تحلیل‌های انجام‌شده، کاهش برخی نشانگرهای استخوان و غضروف در کودکانی که پردنیزون دریافت کرده بودند با کاهش بیشتر سرعت رشد همراه شد. در میان نشانگرهای سنتی، آلکالین فسفاتاز یا ALP ارتباط قابل توجهی با تغییرات رشد قدی نشان داد. این آنزیم هم در استئوبلاست‌ها و هم در سلول‌های غضروفی هیپرتروفیک صفحه رشد وجود دارد. اهمیت ALP در این زمینه از آنجا ناشی می‌شود که می‌تواند تا حدی فعالیت سلول‌هایی را بازتاب دهد که مستقیماً در رشد استخوان‌های بلند نقش دارند. بنابراین، پایین آمدن آن پس از مصرف پردنیزون ممکن است صرفاً یک تغییر آزمایشگاهی تصادفی نباشد، بلکه نشانه‌ای از کاهش فعالیت ساخت‌وساز بافت اسکلتی باشد. پژوهشگران همچنین دریافتند بیشتر کودکانی که در گروه پردنیزون قرار داشتند و کاهش رشد بیشتری نشان دادند، در خوشه‌ای قرار گرفتند که افت شدیدتر نشانگرهای استخوان و غضروف را نیز همراه داشت. در میان نشانگرهای شناسایی‌شده، COL2A1 و فرآورده‌های مرتبط با آن اهمیت ویژه‌ای دارند، زیرا کلاژن نوع دوم از اجزای اصلی غضروف محسوب می‌شود.COL10A1  نیز در سلول‌های غضروفی هیپرتروفیک صفحه رشد بیان می‌شود و از نظر زیست‌شناختی ارتباط نزدیکی با فرآیند استخوان‌سازی اندوکندرال دارد. ACAN یا آگریکان نیز یکی از اجزای اصلی ماتریکس غضروفی است و برای ویژگی‌های مکانیکی این بافت اهمیت دارد. کاهش این پروتئین‌ها پس از درمان با پردنیزون نشان می‌دهد که اثر دارو ممکن است بسیار فراتر از کاهش عمومی گردش استخوان باشد و مستقیماً فرآیندهای مربوط به غضروف رشدکننده را تحت تأثیر قرار دهد. نکته جالب این است که بعضی از این نشانگرها حتی در کودکان مبتلا به DMD  پیش از درمان نیز در مقایسه با افراد سالم سطوح پایین‌تری داشتند و پس از دریافت پردنیزون کاهش بیشتری پیدا کردند. این موضوع احتمال وجود یک وضعیت زیستی آسیب‌پذیرتر در سیستم اسکلتی این کودکان را مطرح می‌کند که ممکن است در برابر اثرات کورتیکواستروئید حساس‌تر باشد.

وامورولون

وامورولون به گروهی از کورتیکواستروئیدها تعلق دارد و از نظر نحوه تعامل با گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی با داروهای کلاسیک تفاوت‌هایی دارد. در مطالعات بالینی، این دارو توانسته است اثرات درمانی قابل توجهی بر عملکرد حرکتی کودکان مبتلا به  DMD  ایجاد کند، در حالی که تأثیر آن بر رشد خطی و برخی شاخص‌های استخوانی مطلوب‌تر از پردنیزون بوده است. یک کارآزمایی تصادفی‌شده که کودکان چهار تا کمتر از هفت سال را بررسی کرد، نشان داد وامورولون با دوز ۶ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم در روز در مقایسه با دارونما عملکرد حرکتی را بهبود می‌دهد و در همان زمان، افت نشانگرهای استخوانی مشاهده‌شده با پردنیزون را ایجاد نمی‌کند. پیگیری ۴۸ هفته‌ای نیز نشان داد مزایای حرکتی وامورولون حفظ می‌شود و در کودکانی که از پردنیزون به وامورولون منتقل شدند، کاهش نشانگرهای گردش استخوان و اختلال رشد ناشی از پردنیزون روند معکوس پیدا کرد.  یافته‌های این مطالعه همچنین تصویری تازه از علت احتمالی اختلال رشد ناشی از کورتیکواستروئیدها ارائه می‌کند. داده‌های انسانی در کنار مطالعات پیشین حیوانی این احتمال را مطرح می‌کنند که کورتیکواستروئیدهای کلاسیک با افزایش مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول‌های غضروفی هیپرتروفیک و استئوبلاست‌ها، فعالیت طبیعی صفحه رشد و تشکیل استخوان را مختل کنند. کاهش پروتئین‌هایی که مستقیماً با این سلول‌ها و ماتریکس غضروفی ارتباط دارند، با چنین سازوکاری سازگار است. در مقابل، وامورولون ممکن است با حفظ نسبی این سلول‌ها و فرآیندهای سلولی مرتبط با رشد، اثرات اسکلتی کمتری ایجاد کند. البته این بخش همچنان یک تفسیر زیستی بر اساس مجموعه‌ای از شواهد است و نمی‌توان از تغییر سطح پروتئین‌های خون به‌تنهایی نتیجه گرفت که مرگ سلولی دقیقاً در چه میزان و در کدام بافت رخ داده است. برای پاسخ قطعی‌تر، مطالعات طولانی‌مدت و بررسی‌های مستقیم‌تر بافتی و مولکولی مورد نیاز است.

تغییر نگاه به درمان طولانی‌مدت دوشن

اهمیت این پژوهش در نهایت به یک سؤال اساسی در درمان DMD بازمی‌گردد. چگونه می‌توان اثر ضدالتهابی و عملکردی کورتیکواستروئیدها را حفظ کرد، بدون آنکه هزینه آن برای رشد کودک بیش از حد بالا باشد. شواهد چندین مطالعه نشان می‌دهند که وامورولون می‌تواند از نظر حفظ عملکرد حرکتی، گزینه‌ای قابل مقایسه با کورتیکواستروئیدهای کلاسیک باشد، در حالی که افت رشد قدی و سرکوب برخی نشانگرهای استخوانی با آن کمتر دیده شده است. تحلیل‌های مقایسه‌ای جدیدتر نیز کاهش سرعت رشد را در کودکان دریافت‌کننده پردنیزون و دفلازاکورت، اما نه در گروه وامورولون را گزارش کرده‌اند. هرچند برخی از این مقایسه‌ها به دلیل تفاوت طراحی مطالعات باید با احتیاط تفسیر شوند. در چنین شرایطی، کشف نشانگرهای خونی جدید می‌تواند یک قطعه مهم دیگر به این پازل اضافه کند: به جای اینکه تنها پیامد نهایی یعنی کاهش قد را اندازه‌گیری کنیم، می‌توان تغییرات زیستی مرتبط با صفحه رشد و استخوان را نیز دنبال کرد.

پایان مطلب./