به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دوران بارداری یکی از حساس‌ترین مراحل شکل‌گیری دستگاه عصبی است و مغز جنین در این دوره تحت تأثیر مجموعه‌ای از پیام‌های مولکولی، هورمونی و ایمنی قرار دارد. در حالت طبیعی، سیستم ایمنی مادر با وجود فعالیت مداوم، شرایطی کنترل‌شده ایجاد می‌کند تا از جنین محافظت شود و در عین حال روند طبیعی رشد ادامه پیدا کند. اما عفونت‌های شدید یا برخی شرایط التهابی می‌توانند این تعادل را برهم بزنند. در چنین شرایطی، افزایش پیام‌رسان‌های التهابی در بدن مادر ممکن است به شکل غیرمستقیم محیط رشد جنین را تغییر دهد. پژوهش‌های سال‌های اخیر نشان داده‌اند که این تغییرات صرفاً به یک واکنش کوتاه‌مدت محدود نمی‌شوند و می‌توانند بر تکثیر سلول‌های عصبی، مهاجرت نورون‌ها، تشکیل ارتباطات سیناپسی و حتی برنامه‌ریزی اپی‌ژنتیکی سلول‌های مغزی اثر بگذارند. مطالعه‌ای که به‌تازگی منتشر شده، این موضوع را از زاویه‌ای دقیق‌تر بررسی کرده و نشان داده است که فعال شدن سیستم ایمنی مادر در میانه بارداری می‌تواند برنامه مولکولی و عملکردی نورون‌های تحریکی قشر مغز را در فرزندان مختل کند.

ردپای التهاب در برنامه‌ریزی ژنتیکی نورون‌ها

برای بررسی این ارتباط، پژوهشگران از مدلی استفاده کردند که در آن با ماده Poly(I:C)، شرایطی مشابه فعال شدن سیستم ایمنی مادر در پاسخ به یک عفونت ویروسی ایجاد می‌شود. هدف، بررسی مستقیم عفونت ویروسی نبود، بلکه شبیه‌سازی فعال شدن مسیرهای ایمنی و افزایش التهاب در دوران بارداری بود. سپس پژوهشگران رشد نورون‌های تحریکی قشر پیشانی را در چند مرحله از دوره جنینی تا بعد از تولد بررسی کردند. یکی از نکات مهم این مطالعه آن بود که تغییرات مشاهده‌شده تنها در زمان فعال شدن سیستم ایمنی مادر باقی نماند. الگوهای بیان ژن و متیلاسیون DNA در نورون‌های جنین و نوزاد تغییر کرده و بخش قابل توجهی از این تغییرات در حوالی زمان تولد آشکارتر شد. این یافته اهمیت زمان‌بندی را نشان می‌دهد. یعنی ممکن است یک رویداد التهابی نسبتاً کوتاه در دوران بارداری، برنامه‌ای را که برای بلوغ تدریجی سلول‌های عصبی طراحی شده است، برای مدت طولانی‌تری تحت تأثیر قرار دهد.

متیلاسیون DNA؛ حافظه‌ای مولکولی از محیط دوران جنینی

یکی از مهم‌ترین بخش‌های این پژوهش، بررسی تغییرات اپی‌ژنتیکی بود. در طول رشد طبیعی مغز، الگوی متیلاسیونDNA در نورون‌ها به‌صورت پویا تغییر می‌کند و این تغییرات به سلول کمک می‌کنند مجموعه مشخصی از ژن‌ها را در زمان مناسب فعال یا خاموش کند. پژوهشگران بیش از ۲۰۰ هزار ناحیه ژنومی را شناسایی کردند که در روند طبیعی رشد نورون‌های تحریکی دچار تغییرات متیلاسیون می‌شوند. هنگامی که مادر در مدل آزمایشگاهی در معرض فعال شدن سیستم ایمنی قرار گرفت، بخش قابل توجهی از این برنامه طبیعی تغییر کرد. این تغییرات به‌ویژه در مناطقی دیده شد که در حالت عادی هنگام بلوغ نورون‌ها متیلاسیون آنها افزایش یا کاهش پیدا می‌کند.

در میان یافته‌های مطالعه، مسیر مرتبط با فاکتور رونویسی Tbr1 توجه ویژه‌ای را به خود جلب کرد. Tbr1 یکی از تنظیم‌کننده‌های مهم در شکل‌گیری و بلوغ نورون‌های لایه‌های عمقی قشر مغز است و برای تنظیم مجموعه‌ای از ژن‌های مرتبط با هویت و عملکرد این نورون‌ها اهمیت دارد. در شرایط فعال شدن سیستم ایمنی مادر، مناطقی از DNA که حاوی جایگاه‌های اتصال مرتبط باTbr1 بودند، دچار تغییرات غیرطبیعی متیلاسیون شدند. نکته جالب این بود که خود ژن Tbr1 در زمان تولد افزایش بیان نشان می‌داد، اما بسیاری از ژن‌هایی که باید تحت کنترل آن قرار بگیرند کاهش فعالیت داشتند. این الگو نشان می‌دهد که مسئله صرفاً کمبود یک فاکتور رونویسی نیست، بلکه ممکن است ارتباط میان حضور این فاکتور و توانایی آن برای تنظیم ژن‌های هدف مختل شده باشد. به بیان ساده‌تر، سلول عصبی ممکن است ابزار لازم برای ادامه برنامه رشد را داشته باشد، اما تنظیمات اپی‌ژنتیکی اجازه ندهند این ابزار در جای درست و زمان مناسب عمل کند.

تغییرات ژنتیکی فقط روی کاغذ باقی نماند

اهمیت این یافته‌ها زمانی بیشتر می‌شود که نتایج مولکولی با عملکرد واقعی نورون‌ها مقایسه شود. پژوهشگران با ثبت فعالیت الکتریکی نورون‌ها دریافتند که نورون‌های تحریکی لایه پنجم قشر مغز پس از فعال شدن سیستم ایمنی مادر، روند طبیعی بلوغ خود را به شکل متفاوتی طی می‌کنند. تغییر در ویژگی‌های ذاتی نورون و نحوه شلیک الکتریکی آن نشان داد که تغییرات اپی‌ژنتیکی با تغییرات عملکردی همراه شده‌اند. همچنین بررسی ارتباطات سیناپسی نشان داد که در برخی مراحل رشد، تغییرات ایجادشده با تأخیر در بلوغ سیناپس‌ها سازگار است. این مسئله اهمیت زیادی دارد، زیرا رشد مغز فقط به تولید نورون‌ها وابسته نیست. نورون‌ها باید در زمان مناسب جایگاه خود را پیدا کنند، با سلول‌های دیگر ارتباط برقرار کنند و الگوهای دقیق فعالیت الکتریکی را شکل دهند. هرگونه اختلال در این مراحل می‌تواند سازمان‌دهی مدارهای عصبی را تغییر دهد، هرچند شدت و پیامد چنین تغییراتی می‌تواند بسته به زمان، نوع و شدت التهاب متفاوت باشد.

زمان وقوع التهاب می‌تواند به اندازه شدت آن مهم باشد

رشد مغز یک فرایند یکنواخت نیست و در هر مرحله، مجموعه‌ای متفاوت از ژن‌ها و مسیرهای سلولی فعال می‌شوند. به همین دلیل، التهاب در هفته‌های مختلف بارداری ممکن است پیامدهای متفاوتی داشته باشد. مطالعه جدید نشان داد که فعال شدن سیستم ایمنی در میانه بارداری، تغییرات قابل توجهی را در برنامه رشد نورون‌های تحریکی ایجاد می‌کند و بیشترین تغییرات رونویسی در حوالی تولد مشاهده می‌شود. از سوی دیگر، مطالعات مربوط به IL-17A نشان می‌دهند که یک پیام‌رسان التهابی مشخص می‌تواند حتی در بافت مغز انسان، مسیرهای تولید و بلوغ نورون را تغییر دهد. این تفاوت‌ها نشان می‌دهند که نمی‌توان التهاب دوران بارداری را یک عامل واحد در نظر گرفت. نوع عامل التهابی، مقدار و مدت فعال شدن سیستم ایمنی، مرحله رشد مغز و حتی نوع سلول درگیر، همگی می‌توانند نتیجه نهایی را تغییر دهند.

از تغییرات مولکولی تا مدارهای عصبی

آنچه این مجموعه پژوهش‌ها را به یکدیگر مرتبط می‌کند، حرکت از یک سطح از زیست‌شناسی به سطح دیگر است. در ابتدا، یک محرک التهابی در بدن مادر شکل می‌گیرد. سپس پیام‌های ایمنی می‌توانند محیط رشد جنین را تحت تأثیر قرار دهند. در مرحله بعد، مسیرهای مولکولی داخل سلول‌های عصبی یا سلول‌های پیش‌ساز تغییر می‌کنند و این تغییرات ممکن است در الگوهای متیلاسیون DNA، بیان ژن، فعالیت مسیرهای التهابی یا تنظیم ماتریکس خارج سلولی دیده شوند. در نهایت، اگر این تغییرات به اندازه کافی پایدار باشند، ممکن است خود را در نحوه بلوغ نورون‌ها، شکل‌گیری سیناپس‌ها و فعالیت مدارهای قشری نشان دهند. اهمیت مطالعه جدید دقیقاً در همین اتصال میان اپی‌ژنوم و عملکرد نورون‌هاست؛ زیرا نشان می‌دهد تغییراتی که در سطح DNA مشاهده می‌شوند صرفاً نشانه‌های آزمایشگاهی نیستند و می‌توانند با تفاوت در عملکرد سلول عصبی همراه باشند.

نتیجه‌گیری

با وجود پیشرفت قابل توجه در این زمینه، هنوز نمی‌توان از نتایج این مطالعات برای پیش‌بینی پیامدهای دقیق یک بیماری در دوران بارداری برای یک کودک استفاده کرد. بیشتر شواهد مکانیزمی از مدل‌های حیوانی یا سامانه‌های آزمایشگاهی به دست آمده‌اند و مطالعات انسانی نیز با تفاوت‌های زیادی در نوع بیماری، شدت التهاب، زمان مواجهه و شرایط مادر و جنین روبه‌رو هستند. حتی در مدل‌های آزمایشگاهی انسانی، پژوهشگران نمی‌توانند تمام پیچیدگی‌های بدن مادر، جفت، سیستم گردش خون و تعاملات میان بافت‌های مختلف را بازسازی کنند. با این حال، کنار هم قرار گرفتن نتایج نشان می‌دهد که سیستم ایمنی مادر و مغز جنین دو حوزه کاملاً جدا از یکدیگر نیستند. التهاب می‌تواند از مسیرهای مختلف، از پیام‌رسان‌های ایمنی گرفته تا تغییرات اپی‌ژنتیکی و فعالیت سلول‌های عصبی، با فرایند رشد مغز ارتباط برقرار کند. این نگاه، مسیر تحقیقات آینده را به سمت بررسی دقیق‌تر زمان التهاب، نوع سلول آسیب‌پذیر، مسیرهای مولکولی قابل مداخله و تفاوت‌های فردی سوق می‌دهد. موضوعاتی که می‌توانند درک دقیق‌تری از چگونگی شکل‌گیری برخی پیامدهای عصبی پس از مواجهه‌های التهابی دوران جنینی فراهم کنند.

پایان مطلب./