به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های سرطانی برای فرار از سیستم ایمنی تنها به پنهان شدن یا تغییر مولکول‌های سطحی خود متکی نیستند. شواهد جدید نشان می‌دهد که آن‌ها می‌توانند محیط اطراف خود را نیز به شکلی تغییر دهند که سلول‌های ایمنی توانایی فعال شدن و حمله مؤثر را از دست بدهند. مطالعه‌ حاضر سازوکاری را شناسایی کرده است که در آن تومورها با آزاد کردن آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی، بخشی از مولکول‌های فعال اکسیژن یا ROS را از محیط اطراف خود حذف می‌کنند. این یافته از این جهت اهمیت دارد که ROS معمولاً به عنوان مولکول‌هایی شناخته می‌شوند که افزایش بیش از حد آن‌ها می‌تواند به DNA، پروتئین‌ها و غشاهای سلولی آسیب برساند، اما مقدار کنترل‌شده‌ای از همین مولکول‌ها برای عملکرد طبیعی سلول‌های T ضروری است. پژوهشگران نشان داده‌اند که تومور می‌تواند از این وابستگی سلول‌های T استفاده کرده و با کاهش ROS در محیط تومور، سیگنال‌های لازم برای فعال شدن پاسخ ضدسرطانی را مختل کند.

ROS مولکول‌هایی با دو نقش متفاوت در سرطان

گونه‌های فعال اکسیژن مجموعه‌ای از مولکول‌های واکنش‌پذیر هستند که در جریان متابولیسم سلولی و فعالیت میتوکندری تولید می‌شوند. در سلول‌های سرطانی، افزایش ROS می‌تواند به ناپایداری ژنومی، تغییر مسیرهای پیام‌رسانی و سازگاری با شرایط نامطلوب کمک کند؛ از سوی دیگر،ROS در سلول‌های ایمنی نیز بخشی از شبکه پیام‌رسانی مورد نیاز برای فعال شدن و تکثیر هستند. بنابراین رابطه میان ROS و سرطان بسیار پیچیده‌تر از این تصور ساده است که هرچه ROS کمتر باشد، وضعیت بهتر خواهد بود. مرورهای علمی منتشرشده در سال‌های اخیر نشان داده‌اند که سطح، محل تولید و مدت‌زمان حضور ROS تعیین می‌کند که این مولکول‌ها به فعال شدن سلول ایمنی کمک کنند یا در مقادیر بالا موجب اختلال عملکرد، خستگی و مرگ آن شوند. به‌ویژه در سلول‌های T، افزایش کنترل‌شده ROS پس از تحریک گیرنده سلول T می‌تواند مسیرهای پیام‌رسانی متعددی را تقویت کند، در حالی که استرس اکسیداتیو طولانی‌مدت نتیجه‌ای کاملاً متفاوت دارد.

PRDX1 قطعه‌ای مهم از مکانیسم فرار تومور

تمرکز مطالعه جدید بر پروتئینی به نامPeroxiredoxin 1  یا PRDX1 قرار دارد. آنزیمی که یکی از اجزای سامانه‌های آنتی‌اکسیدانی سلول به شمار می‌رود. بررسی مایع میان‌بافتی تومورها نشان داد که این محیط دارای فعالیت آنتی‌اکسیدانی قابل‌توجهی است و PRDX1 در آن غنی شده است. نکته مهم آن بود که PRDX1 تنها درون سلول‌های سرطانی باقی نمی‌ماند، بلکه به فضای اطراف آن‌ها راه پیدا می‌کند و می‌تواند ROS موجود در محیط را خنثی کند. به این ترتیب، سلولT که برای انتقال صحیح پیام فعال‌سازی به مقدار مشخصی ROS نیاز دارد، با محیطی مواجه می‌شود که بخشی از این سیگنال شیمیایی در آن حذف شده است. نتیجه، کاهش کارایی پیام‌رسانی پایین‌دستی گیرنده سلول T و محدود شدن عملکرد مؤثر سلول ایمنی است.

حذف PRDX1

پژوهشگران برای بررسی نقش مستقیم این پروتئین، توانایی سلول‌های سرطانی موش برای تولید PRDX1 را با استفاده از ویرایش ژنی CRISPR از بین بردند. در این شرایط، کاهش توانایی تومور برای تولید آنتی‌اکسیدان با افزایش فعالیت ایمنی ضدتوموری و محدود شدن رشد تومور همراه شد. بررسی‌ها همچنین نشان داد که از بین بردن PRDX1 در تومور می‌تواند پاسخ به درمان‌های مهارکننده نقاط کنترلی ایمنی را افزایش دهد. این بخش از نتایج اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا نشان می‌دهد مسیر آنتی‌اکسیدانی ممکن است یکی از عوامل مؤثر در مقاومت برخی تومورها در برابر درمان‌های ایمنی باشد.

تفاوت محیط تومور با بافت سالم

محیط اطراف تومور از مجموعه‌ای از سلول‌های سرطانی، سلول‌های ایمنی، فیبروبلاست‌ها، رگ‌های خونی و مواد متابولیکی تشکیل شده است و تعادل اکسیداسیون و احیا در چنین محیطی بسیار متفاوت از بافت‌های سالم است. مطالعات پیشین نشان داده‌اند که ROS بیش از حد می‌تواند فعالیت سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی را مختل کند و حتی به عملکرد میتوکندریایی آن‌ها آسیب بزند. در مقابل، مطالعه جدید یک لایه متفاوت از مسئله را برجسته می‌کند. تومور ممکن است نه‌تنها سلول ایمنی را در معرض استرس اکسیداتیو قرار دهد، بلکه در برخی شرایط با پاک‌سازی ROS مورد نیاز برای پیام‌رسانی، از فعال شدن آن جلوگیری کند. این دو وضعیت ظاهراً متضاد نشان می‌دهند که موقعیت مکانی و زمانیROS اهمیت زیادی دارد و یک سلول T ممکن است همزمان در بخش‌های مختلف محیط تومور با سطوح متفاوتی از فشار اکسیداتیو و سیگنال‌های اکسیداتیو مواجه باشد. اهمیت اصلی این یافته در این است که یک سازوکار نسبتاً ظریف برای فرار ایمنی را نشان می‌دهد. سلول سرطانی الزاماً مجبور نیست سلول T را مستقیماً از بین ببرد یا گیرنده‌های آن را غیرفعال کند. گاهی تغییر ترکیب شیمیایی فضای اطراف سلول برای کاهش کارایی پاسخ ایمنی کافی است.PRDX1  در این مدل به نوعی بخشی از دفاع شیمیایی تومور را تشکیل می‌دهد؛ دفاعی که با حذف مولکول‌های مورد نیاز برای پیام‌رسانی ایمنی، مسیر فعال شدن سلول T را محدود می‌کند. هم‌زمان، شواهد مربوط به سرطان روده بزرگ نشان می‌دهد که همین پروتئین می‌تواند بر ماکروفاژهای مرتبط با تومور و وضعیت متابولیکی آن‌ها نیز اثر بگذارد. بنابراین هدف قرار دادن مسیرهای وابسته بهPRDX1 ممکن است صرفاً یک اثر مستقیم بر سلول سرطانی نداشته باشد و بتواند تعامل میان تومور و سلول‌های ایمنی را نیز تغییر دهد. نتایج فعلی هنوز عمدتاً در چارچوب مطالعات پیش‌بالینی تفسیر می‌شوند و به معنای آماده بودن یک درمان جدید برای استفاده بالینی نیستند. با این حال، شناسایی PRDX1 خارج سلولی به عنوان عامل کاهش ROS مورد نیاز سلول‌های T، یک نقطه قابل بررسی برای توسعه راهبردهای درمانی ایجاد می‌کند. مسئله مهم در چنین رویکردی، حفظ عملکرد طبیعی سامانه‌های آنتی‌اکسیدانی در بافت‌های سالم و جلوگیری از ایجاد استرس اکسیداتیو ناخواسته است. از سوی دیگر، تقویت عمومی ROS نیز راه‌حل ساده‌ای نخواهد بود، زیرا افزایش طولانی‌مدتROS  می‌تواند به خود سلول‌های ایمنی آسیب بزند. به همین دلیل، مسیرهای آینده پژوهش بیشتر به سمت مداخلاتی حرکت خواهند کرد که به جای تغییر گسترده وضعیت اکسیداسیون بدن، منبع یا محل اثر آنتی‌اکسیدان‌های توموری را به صورت انتخابی هدف قرار دهند. مجموع این شواهد نشان می‌دهد که رابطه سرطان و سیستم ایمنی را نمی‌توان تنها بر اساس حضور یا غیاب سلول‌های ایمنی در تومور توضیح داد. حتی اگر سلولT  به توده سرطانی برسد و آنتی‌ژن مناسب را شناسایی کند، محیط اطراف آن می‌تواند تعیین کند که این سلول تا چه اندازه قادر به ادامه پیام‌رسانی و اجرای عملکرد کشندگی خود باشد.

پایان مطلب./