به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) یکی از بیماری‌های پیشرونده دستگاه عصبی است که با از دست رفتن تدریجی نورون‌های حرکتی، ضعف عضلانی و در مراحل پیشرفته اختلال در حرکت، بلع و تنفس همراه می‌شود. اگرچه سازوکارهای متعددی از جمله تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی، اختلال درRNA، التهاب عصبی، استرس اکسیداتیو و نقص انتقال آکسونی در ایجاد و پیشرفت این بیماری نقش دارند، میتوکندری در سال‌های اخیر به یکی از محورهای مهم پژوهش‌های ALS تبدیل شده است. نورون‌های حرکتی به دلیل طول زیاد آکسون‌ها و نیاز مداوم به انرژی، وابستگی بالایی به عملکرد صحیح میتوکندری دارند؛ بنابراین کاهش تولید ATP، اختلال در انتقال میتوکندری در امتداد آکسون، تغییر پویایی میتوکندری و برهم خوردن تعادل کلسیم می‌تواند آسیب‌پذیری این سلول‌ها را افزایش دهد. مطالعات پیشین نیز نشان داده‌اند که اختلالات میتوکندریایی می‌توانند پیش از بروز برخی نشانه‌های آشکار بیماری ظاهر شوند و در مدل‌های مختلف ALS با تغییرات متابولیک و آسیب نورونی ارتباط داشته باشند.

MA-5؛ ترکیبی که انرژی سلول را هدف می‌گیرد

در مطالعه‌ای که در سال ۲۰۲۶ منتشر شده است، پژوهشگران یک ترکیب کوچک موسوم به Mitochonic acid 5 یا MA-5 را به‌عنوان رویکردی برای تقویت عملکرد میتوکندری درALS  بررسی کردند. این ترکیب پیش‌تر به دلیل توانایی افزایش تولید ATP و بهبود عملکرد میتوکندری مورد توجه قرار گرفته بود و در پژوهش‌های مربوط به بیماری‌های میتوکندریایی نیز بررسی شده است. MA-5 با هدف قرار دادن پروتئین میتوفیلین یا MIC60 در ساختار داخلی میتوکندری، بر سازمان‌یافتگی کمپلکس‌های تنفسی و عملکرد ATP سنتاز اثر می‌گذارد. پژوهشگران در مطالعه جدید تلاش کردند بررسی کنند که آیا چنین تقویت مستقیمی در عملکرد میتوکندری می‌تواند از بروز برخی ویژگی‌های سلولی و حرکتی مرتبط با ALS  جلوگیری کند یا آنها را کاهش دهد. اهمیت این رویکرد در آن است که به جای تمرکز بر یک جهش یا پروتئین بیماری‌زا، یک نقص سلولی مشترک یعنی اختلال انرژی و عملکرد میتوکندری را هدف قرار می‌دهد.

نتایج مدل مگس؛ بازگشت بخشی از توان حرکتی

نخستین مرحله آزمایش‌ها در مدل مگس سرکه مبتلا به یک شکل ژنتیکی  ALSانجام شد که در آن نسخه جهش‌یافته SOD1  در نورون‌های حرکتی بیان می‌شود. این مدل با کاهش تدریجی عملکرد حرکتی همراه است و برای بررسی ارتباط میان اختلال میتوکندری و عملکرد عصبی مورد استفاده قرار گرفت. پس از دریافت MA-5، عملکرد حرکتی مگس‌های مدل بهبود پیدا کرد و برخی شاخص‌های مرتبط با وضعیت میتوکندری نیز به سمت شرایط طبیعی حرکت کردند. بررسی‌های سلولی نشان داد که درمان توانست کاهش تولید ATP را که در مدل بیماری مشاهده می‌شد، جبران کند. همچنین پتانسیل غشای میتوکندری که شاخصی مهم برای حفظ عملکرد این اندامک است، پس از درمان افزایش یافت. این یافته‌ها نشان می‌دهند که اثر مشاهده‌شده صرفاً به یک تغییر رفتاری محدود نبود و با بهبود شاخص‌های انرژی سلولی همراه بود. بررسی توزیع ترکیب نشان داد که MA-5 پس از مصرف خوراکی می‌تواند به میتوکندری نورون‌های حرکتی در بافت عصبی برسد.

سلول‌ بیماران

بخش مهم مطالعه زمانی آغاز شد که پژوهشگران اثر MA-5 را در سلول‌های به‌دست‌آمده از افراد مبتلا به ALS بررسی کردند. در فیبروبلاست‌های پوستی بیماران دارایALS، برخی شاخص‌های عملکرد میتوکندری کاهش یافته بود و درمان با MA-5  توانست تولید ATP را افزایش دهد. در شرایطی که سلول‌ها تحت فشار اکسیداتیو قرار گرفتند، این ترکیب همچنین از افزایش آسیب سلولی جلوگیری کرد. نکته قابل توجه این بود که پاسخ مشابهی تنها به سلول‌های دارای جهش SOD1 محدود نماند و در فیبروبلاست‌های مربوط به  ALSاسپورادیک نیز افزایش تولید ATP مشاهده شد. البته تعداد نمونه‌های سلولی در این بخش محدود بود و همین موضوع ضرورت تکرار آزمایش‌ها در مجموعه‌های بزرگ‌تر را نشان می‌دهد. با این حال، مشاهده اثر در زمینه‌های ژنتیکی متفاوت، این فرضیه را تقویت می‌کند که اختلال میتوکندری ممکن است یکی از نقاط اشتراک میان زیرگروه‌های مختلف ALS باشد. برای نزدیک‌تر شدن مدل آزمایشگاهی به نورون‌های حرکتی واقعی، پژوهشگران از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی یا iPSC مشتق از بیماران استفاده کردند و آنها را به نورون‌های حرکتی تبدیل کردند. در نورون‌های دارای جهش SOD1، تولید ATP و چند شاخص تنفسی میتوکندریایی کاهش یافته بود و ساختار میتوکندری نیز حالت طبیعی نداشت. پس از درمان با MA-5، تولیدATP افزایش یافت و برخی ناهنجاری‌های ساختاری میتوکندری کاهش پیدا کرد. یکی از یافته‌های جالب مطالعه، افزایش سرعت حرکت میتوکندری درون نورون‌های حرکتی بود. در نورون‌های مبتلا، جابه‌جایی میتوکندری در امتداد سلول مختل شده بود، در حالی که MA-5 این حرکت را بهبود داد. اهمیت این موضوع از آنجا ناشی می‌شود که نورون‌های حرکتی برای رساندن انرژی به بخش‌های دوردست آکسون و محل اتصال عصب و عضله، به انتقال مداوم میتوکندری نیاز دارند. اختلال در این سیستم می‌تواند باعث شود قسمت‌هایی از نورون که بیشترین نیاز انرژی را دارند، با کمبود منابع مواجه شوند.

اثر مشابه در ALS مرتبط با FUS  و بیماری اسپورادیک

پژوهشگران برای بررسی اینکه اثر MA-5 محدود به SOD1 است یا نه، مدل‌های دیگری از ALS را نیز بررسی کردند. در نورون‌های حرکتی مشتق از iPSC بیماران دارای جهش FUS، کاهش عملکرد میتوکندری، تولید ATP و حرکت میتوکندری مشاهده شد و MA-5 توانست بخشی از این اختلالات را اصلاح کند. این نتیجه با مطالعات مستقل جدیدتر هم‌راستا است. یک پژوهش مبتنی بر توالی‌یابی تک‌سلولی نشان داده است که نورون‌های حرکتی در مدل‌های مرتبط با FUS و TARDBP دارای تغییرات قابل توجهی در مسیرهای میتوکندریایی هستند و اختلال در حرکت میتوکندری در آکسون‌ها می‌تواند میان برخی زمینه‌های ژنتیکی متفاوت ALS مشترک باشد. این یافته‌ها اهمیت بررسی میتوکندری را به‌عنوان یک مسیر مشترک در بیماری افزایش می‌دهد، هرچند هنوز نمی‌توان نتیجه گرفت که تمام انواع ALS از یک نقص میتوکندریایی یکسان پیروی می‌کنند.

از تغییر انرژی تا بازآرایی برنامه ژنی سلول

برای مشخص کردن چگونگی اثر MA-5، پژوهشگران تنها به اندازه‌گیری ATP اکتفا نکردند و تغییرات بیان ژن را نیز بررسی کردند. تحلیل ترنسکریپتوم نشان داد که پس از درمان، مجموعه‌ای از ژن‌های مرتبط با غشای داخلی میتوکندری و سیستم فسفریلاسیون اکسیداتیو دستخوش تغییر شدند. همچنین در تحلیل ژن‌های میتوکندریایی، ده‌ها ژن در دو رده مستقل از نورون‌های حرکتی مشتق از بیماران دارای SOD1 به شکل مشابهی افزایش بیان نشان دادند. این الگو نشان می‌دهد که MA-5 احتمالاً تنها یک اثر کوتاه‌مدت بر تولید انرژی ایجاد نمی‌کند، بلکه ممکن است برنامه سلولی مرتبط با حفظ و عملکرد میتوکندری را نیز تغییر دهد. تحلیل‌های چنداُمیکی همچنین به تغییر مسیر شاتل گلیسرول‌فسفات اشاره کرد؛ مسیری که می‌تواند بر تولید گونه‌های فعال اکسیژن در میتوکندری اثر بگذارد. بنابراین، رابطه میان MA-5 و میتوکندری احتمالاً شبکه‌ای از تغییرات متابولیک، ساختاری و ژنتیکی است و نه یک مسیر منفرد. مجموع این شواهد نشان می‌دهد که میتوکندری در ALS صرفاً یک قربانی ثانویه آسیب عصبی نیست و می‌تواند بخشی از چرخه‌ای باشد که کمبود انرژی، اختلال انتقال داخل آکسون، افزایش استرس اکسیداتیو و آسیب نورون حرکتی را به یکدیگر متصل می‌کند.

پایان مطلب./