به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پوکی استخوان یکی از شایع‌ترین و در عین حال خاموش‌ترین بیماری‌های دوران سالمندی است که میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان درگیر می‌کند. در این بیماری، استخوان‌ها به تدریج نازک، متخلخل و شکننده می‌شوند و حتی یک زمین‌خوردن ساده می‌تواند به شکستگی‌های دردناک و ناتوان‌کننده منجر شود. درمان‌های موجود عمدتاً بر کند کردن روند از دست رفتن استخوان متمرکز هستند و نیازمند مصرف طولانی‌مدت داروهایی هستند که عوارض جانبی متعددی به همراه دارند.

اما در سال‌های اخیر، رویکردی نوین در حال شکل‌گیری است که به جای کند کردن تخریب استخوان، به فکر بازسازی بافت استخوانی از دست رفته است. این رویکرد از سلول‌های بنیادی خود بیمار استفاده می‌کند و با دستکاری هوشمندانه سطح این سلول‌ها، آن‌ها را قادر می‌سازد تا مسیر خود را به سمت استخوان‌های آسیب‌دیده پیدا کنند. این فناوری که به «سلول‌های فوکوزیله» یا «ویرایش گلایکوکالیکس» معروف است، نتایج امیدبخشی را در اولین کارآزمایی بالینی انسانی خود نشان داده است.

چرا سلول‌های بنیادی به استخوان نمی‌رسند؟

سلول‌های بنیادی مزانشیمی نوعی از سلول‌های پیش‌ساز هستند که در مغز استخوان زندگی می‌کنند و توانایی تبدیل شدن به استئوبلاست‌ها یا سلول‌های سازنده استخوان را دارند. این سلول‌ها از نظر تئوری می‌توانند برای ترمیم استخوان‌های پوک و شکننده استفاده شوند. اما یک مشکل اساسی وجود دارد: وقتی این سلول‌ها به صورت وریدی به بیمار تزریق می‌شوند، به راحتی نمی‌توانند به بافت استخوانی برسند.

سلول‌های بنیادی مزانشیمی پس از ورود به جریان خون، بیشتر در ریه‌ها و کبد گیر می‌افتند و تعداد بسیار کمی از آن‌ها به مغز استخوان می‌رسند. این پدیده که « osteotropism » یا «استخوان‌گرایی» ضعیف نامیده می‌شود، یکی از موانع اصلی بر سر راه استفاده درمانی از این سلول‌ها برای بیماری‌های استخوانی بوده است .

پژوهشگران به دنبال راهی بودند تا این سلول‌ها را «آموزش دهند» که مسیر استخوان را پیدا کنند. ایده‌ای که در نهایت به توسعه فناوری فوکوزیلاسیون منجر شد.

فوکوزیلاسیون چیست و چگونه کار می‌کند؟

کشف اولیه: نقش قند فوکوز

داستان از سال ۲۰۰۸ آغاز شد، زمانی که تیمی از پژوهشگران به سرپرستی دکتر رابرت ساکشتاین کشف کردند که افزودن یک قند ساده به نام «فوکوز» به سطح سلول‌های بنیادی مزانشیمی، توانایی آن‌ها را برای رسیدن به بافت استخوان به طور قابل توجهی افزایش می‌دهد. این کشف اولیه که در مدل‌های حیوانی انجام شد، نشان داد که سلول‌های فوکوزیله شده می‌توانند در مغز استخوان مستقر شوند و به تشکیل بافت استخوانی کمک کنند .

اما مکانیسم دقیق این پدیده چیست؟ سطح سلول‌ها با لایه‌ای از قندها و پروتئین‌ها به نام «گلایکوکالیکس» پوشیده شده است که نقش‌های متعددی از جمله حفاظت از سلول و ارتباط با محیط اطراف را بر عهده دارد . در سلول‌های بنیادی مزانشیمی، یک ساختار قندی خاص روی پروتئین CD44 وجود دارد که تنها با افزودن یک مولکول فوکوز می‌تواند به یک ساختار کامل به نام sLeX تبدیل شود .

کلید ورود به استخوان

ساختار sLeX در واقع مانند یک «کلید مولکولی» عمل می‌کند. این ساختار می‌تواند توسط مولکول‌هایی به نام «سلکتین E» که روی دیواره رگ‌های خونی مغز استخوان قرار دارند، شناسایی شود. وقتی سلول فوکوزیله شده از کنار این رگ‌ها عبور می‌کند، اتصال sLeX به سلکتین E باعث می‌شود سلول سرعت خود را کاهش دهد، به دیواره رگ بچسبد و در نهایت به داخل بافت مغز استخوان نفوذ کند .

این فرآیند شبیه به این است که به سلول‌ها یک «نشانی» داده شود که آن‌ها را مستقیم به مقصد مورد نظر هدایت می‌کند. نکته جالب این است که این قندها معمولاً طی حدود دو روز از سطح سلول‌ها محو می‌شوند، اما در همین مدت کوتاه، کار خود را انجام می‌دهند و سلول‌ها را به مقصد می‌رسانند .

فرآیند ساخت سلول‌های فوکوزیله

برای تولید سلول‌های فوکوزیله، فرآیندی دقیق و چند مرحله‌ای طی می‌شود. ابتدا حدود ۶۰ میلی‌لیتر مغز استخوان از استخوان لگن بیمار جمع‌آوری می‌شود. سپس سلول‌های بنیادی مزانشیمی از نمونه جدا شده و در شرایط استاندارد آزمایشگاهی کشت داده می‌شوند تا تعداد کافی از آن‌ها به دست آید .

در روز تزریق، این سلول‌ها با آنزیم α(1,3)-فوکوزیل‌ترانسفراز و GDP-فوکوز به مدت یک ساعت انکوبه می‌شوند. این آنزیم، فوکوز را به ساختار قندی روی CD44 اضافه می‌کند و sLeX را می‌سازد. سپس سلول‌های فوکوزیله شده در سرم نمکی شسته و برای تزریق وریدی آماده می‌شوند. غلظت نهایی سلول‌ها حدود ۵ میلیون سلول در هر میلی‌لیتر است.

اولین کارآزمایی بالینی انسانی

طراحی مطالعه و بیماران

در سال ۲۰۱۵، تیمی مشترک از دانشگاه مورسیا در اسپانیا و مرکز پزشکی کهنه‌سربازان میامی در ایالات متحده، اولین کارآزمایی بالینی انسانی سلول‌های فوکوزیله را برای درمان پوکی استخوان آغاز کردند. این مطالعه که به عنوان کارآزمایی فاز ۱ برای ارزیابی ایمنی طراحی شده بود، در پایگاه ClinicalTrials.gov با شناسه NCT02566655 ثبت شد.

در این کارآزمایی، ده زن بین ۵۱ تا ۷۲ ساله با تشخیص پوکی استخوان پیشرفته و سابقه شکستگی‌های مکرر شرکت کردند. این زنان به طور میانگین هر یک تا دو سال یک بار دچار شکستگی‌های خودبه‌خودی یا ناشی از ضربات خفیف در ستون فقرات، لگن، بازوها و سایر استخوان‌ها می‌شدند.

مراحل انجام کارآزمایی

حدود ۳۰ روز قبل از تزریق، مغز استخوان از استخوان لگن بیماران جمع‌آوری شد. سلول‌های مزانشیمی جدا شده و در شرایط GMP (استانداردهای تولید دارویی) کشت داده شدند تا تعداد کافی از آن‌ها به دست آید. در روز صفر، سلول‌ها فوکوزیله شده و از طریق یک رگ محیطی به صورت وریدی به بیمار تزریق شدند.

چهار بیمار اول دوز ۲ میلیون سلول به ازای هر کیلوگرم وزن بدن و شش بیمار بعدی دوز ۵ میلیون سلول به ازای هر کیلوگرم دریافت کردند. بیماران به مدت ۲۴ ماه به طور منظم تحت ارزیابی قرار گرفتند و سپس به مدت سه سال دیگر نیز پیگیری شدند .

دستاوردهای چشمگیر کارآزمایی

کاهش چشمگیر شکستگی‌ها

شاید مهم‌ترین و چشمگیرترین نتیجه این کارآزمایی، کاهش قابل توجه شکستگی‌های استخوانی بود. قبل از درمان، این زنان به طور میانگین هر یک تا دو سال یک بار دچار شکستگی می‌شدند. اما پس از دریافت یک نوبت تزریق سلول‌های فوکوزیله، این میزان به حدود یک شکستگی در هر ده سال کاهش یافت.

این کاهش ۹۴ درصدی در نرخ شکستگی، حتی با در نظر گرفتن محدودیت‌های مطالعه، بسیار قابل توجه است. دکتر آجیت وارکی، پژوهشگر دانشگاه کالیفرنیا سن‌دیگو که در این مطالعه مشارکت نداشت، این نتیجه را «قابل توجه» خواند و بر تداوم اثر آن طی چندین سال و عدم مشاهده عوارض جانبی تأکید کرد.

شواهد تصویربرداری و بافت‌شناسی

علاوه بر کاهش شکستگی‌ها، شواهد تصویربرداری و بررسی‌های بافت‌شناسی نیز بهبود ساختار استخوان را نشان دادند. اندازه‌گیری‌های تراکم معدنی استخوان (BMD) و مساحت بافت استخوانی (BTA) افزایش یافتند. بررسی‌های هیستومورفومتریک روی نمونه‌های بافت استخوانی نیز شواهدی از اثر استئورستوراتیو (بازسازی استخوان) در استخوان اسفنجی را نشان دادند .

بهبود علائم بالینی

بیماران شرکت‌کننده در این کارآزمایی کاهش درد و ناتوانی را نیز گزارش کردند. ارزیابی‌ها با استفاده از مقیاس بصری درد (VAS) و پرسشنامه ناتوانی اسوستری نشان داد که وضعیت بیماران از نظر درد و عملکرد جسمی بهبود یافته است .

افزایش نشانگرهای زیستی تشکیل استخوان

در آزمایش‌های خون، سطوح نشانگرهای زیستی مرتبط با تشکیل استخوان مانند استئوکلسین، آلکالین فسفاتاز استخوانی و پروپپتید پروکلاژن نوع ۱ افزایش یافت. این نشانگرها به طور معمول نشان‌دهنده فعالیت استئوبلاست‌ها و تشکیل استخوان جدید هستند .

ایمنی عالی و عدم عوارض جانبی

یکی از مهم‌ترین یافته‌های این کارآزمایی، ایمنی عالی آن بود. در طول پیگیری تقریباً شش ساله، هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با درمان مشاهده نشد. هیچ موردی از سرطان یا عفونت ناشی از سرکوب سیستم ایمنی گزارش نشد . این موضوع اهمیت ویژه‌ای دارد زیرا سلول‌های بنیادی مزانشیمی به دلیل اثرات تعدیل‌کننده ایمنی خود شناخته شده‌اند و نگرانی درباره خطر عفونت یا تومورزایی وجود داشت.

اهداف و چشم‌انداز آینده

هدف کوتاه‌مدت: اثبات کارایی در کارآزمایی بزرگ‌تر

با وجود نتایج امیدبخش، محدودیت‌های مطالعه اولیه باعث شده که پژوهشگران در تفسیر نتایج احتیاط کنند. این مطالعه تنها شامل ۱۰ بیمار بود و گروه کنترل نداشت. علاوه بر این، بیشتر بیماران در طول مطالعه داروهای استاندارد پوکی استخوان نیز مصرف می‌کردند، که تشخیص اثر دقیق سلول‌درمانی را دشوار می‌کند .

به همین دلیل، تیم تحقیقاتی در حال آماده‌سازی یک کارآزمایی بالینی بزرگ‌تر با حدود ۱۰۰ بیمار است. در این مطالعه، بیماران به سه گروه تقسیم خواهند شد: گروهی که سلول‌های فوکوزیله خودشان را دریافت می‌کنند، گروهی که سلول‌های فوکوزیله از اهداکنندگان سالم دریافت می‌کنند، و گروهی که هیچ سلول‌درمانی دریافت نمی‌کنند .

هدف میان‌مدت: تبدیل به درمان استاندارد

اگر نتایج کارآزمایی بزرگ‌تر موفقیت‌آمیز باشد، هدف بعدی تبدیل این فناوری به یک گزینه درمانی استاندارد برای پوکی استخوان است. برخلاف داروهای فعلی که نیازمند مصرف مداوم و طولانی‌مدت هستند، سلول‌درمانی فوکوزیله تنها با یک نوبت تزریق می‌تواند اثر طولانی‌مدت داشته باشد. این ویژگی می‌تواند انقلابی در مدیریت پوکی استخوان ایجاد کند و مشکل «شکاف درمانی» را که به دلیل عدم پایبندی بیماران به مصرف دارو ایجاد می‌شود، حل کند .

هدف بلندمدت: گسترش به سایر بیماری‌های استخوانی

فناوری فوکوزیلاسیون محدود به پوکی استخوان نیست. پژوهشگران امیدوارند که این رویکرد بتواند برای درمان سایر بیماری‌های استخوانی مانند نقص‌های استخوانی ناشی از جراحی، شکستگی‌های پیچیده، و حتی متاستازهای استخوانی نیز به کار رود. به طور کلی، هر شرایطی که نیاز به بازسازی هدفمند بافت استخوان داشته باشد، می‌تواند از این فناوری بهره ببرد .

چالش‌ها و ملاحظات

محدودیت‌های مطالعه اولیه

با وجود نتایج درخشان، محدودیت‌های مطالعه اولیه را نمی‌توان نادیده گرفت. تعداد کم بیماران، عدم وجود گروه کنترل، و مصرف همزمان داروهای پوکی استخوان توسط اکثر بیماران، تفسیر نتایج را پیچیده می‌کند . همچنین، پژوهشگران نتوانستند مستقیماً مسیر سلول‌های تزریق‌شده را در بدن بیماران ردیابی کنند و به همین دلیل نمی‌دانند چه تعداد از سلول‌ها واقعاً به استخوان‌ها رسیده‌اند .

پرسش درباره مکانیسم اثر

دکتر ریچارد ایستل، استاد متابولیسم استخوان در دانشگاه شفیلد بریتانیا، اشاره کرده که افزایش پروتئین‌های مرتبط با استخوان در خون می‌تواند هم نشانه تشکیل استخوان جدید و هم نشانه تخریب استخوان باشد. بنابراین، افزایش این نشانگرها به تنهایی اثبات نمی‌کند که استخوان جدید ساخته شده است .

چالش‌های تولید و مقیاس‌پذیری

فرآیند تولید سلول‌های فوکوزیله پیچیده و زمان‌بر است. کشت سلول‌های مزانشیمی در شرایط GMP نیازمند تجهیزات تخصصی و نیروی انسانی آموزش‌دیده است. علاوه بر این، در مطالعه اولیه، دو بیمار از مطالعه حذف شدند زیرا سلول‌های آن‌ها نتوانستند به تعداد کافی تکثیر شوند یا ناهنجاری‌های کروموزومی نشان دادند . این موضوع نشان می‌دهد که تولید این سلول‌ها برای همه بیماران امکان‌پذیر نیست و ممکن است نیاز به بهینه‌سازی بیشتری داشته باشد.

جمع‌بندی: گامی به سوی پزشکی بازساختی استخوان

فناوری سلول‌های فوکوزیله نمایانگر یک تغییر پارادایم در درمان پوکی استخوان است. به جای تلاش برای کند کردن روند تخریب استخوان، این رویکرد به فکر بازسازی بافت استخوانی از دست رفته است. با استفاده از سلول‌های خود بیمار و دستکاری هوشمندانه سطح آن‌ها برای هدایت به سمت استخوان، این فناوری توانسته است در اولین کارآزمایی بالینی انسانی خود، کاهش چشمگیر شکستگی‌ها و بهبود ساختار استخوان را نشان دهد.

اگرچه هنوز پرسش‌های بی‌پاسخ بسیاری وجود دارد و مطالعات بزرگ‌تر و کنترل‌شده‌ای برای اثبات قطعی کارایی این روش لازم است، اما نتایج اولیه بسیار امیدبخش هستند. اگر این مسیر با موفقیت ادامه یابد، ممکن است در آینده‌ای نه‌چندان دور، پوکی استخوان از یک بیماری مزمن و ناتوان‌کننده به وضعیتی قابل درمان با یک نوبت سلول‌درمانی تبدیل شود. این همان وعده‌ای است که پزشکی بازساختی برای بیماری‌های اسکلتی به ارمغان می‌آورد.

پایان مطلب./