به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آترواسکلروز تنها نتیجه تجمع چربی در دیواره رگ‌ها نیست، بلکه حاصل تغییرات پیچیده‌ای است که در سلول‌های دیواره عروق، سلول‌های ایمنی و محیط اطراف پلاک رخ می‌دهد. یکی از مهم‌ترین پیامدهای این فرایند، ایجاد پلاک‌هایی است که ساختار ناپایدارتری دارند و در صورت پارگی می‌توانند زمینه‌ساز سکته قلبی یا مغزی شوند. پژوهش جدید، یک لایه کمتر شناخته‌شده از این فرایند را بررسی کرده است. سرعتی که RNA پلیمراز II هنگام رونویسی ژن‌ها در سلول‌های اندوتلیال حرکت می‌کند. یافته‌ها نشان می‌دهند که در شرایط مرتبط با آترواسکلروز، ماشین رونویسی سلول می‌تواند از حالت مکث خارج شده و با سرعت بیشتری وارد مرحله طویل‌شدن RNA شود. تغییری که به فعال شدن مجموعه‌ای از ژن‌های مرتبط با تغییر هویت سلول‌های اندوتلیال و آسیب‌پذیری پلاک کمک می‌کند. پژوهشگران با هدف قرار دادن این فرایند توانستند در مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی، نشانه‌های ناپایداری پلاک را کاهش دهند.

سلول اندوتلیال

سطح داخلی رگ‌های خونی به وسیله سلول‌های اندوتلیال پوشیده شده است و این سلول‌ها نقش مهمی در تنظیم نفوذپذیری رگ، پاسخ به جریان خون و تعامل با سلول‌های ایمنی دارند. در شرایطی مانند التهاب مزمن، اختلال جریان خون، هیپوکسی و قرار گرفتن در معرض عوامل آسیب‌رسان، سلول‌های اندوتلیال می‌توانند وارد فرایندی موسوم به گذار اندوتلیال به مزانشیمی یا EndMT شوند. در این حالت، ویژگی‌های معمول اندوتلیالی کاهش می‌یابد و سلول‌ها برخی خصوصیات سلول‌های مزانشیمی را به دست می‌آورند؛ تغییری که می‌تواند بر ساختار ماتریکس خارج سلولی، التهاب و معماری پلاک اثر بگذارد. مطالعات پیشین نیز حضور سلول‌های در حال گذار را در پلاک‌های آترواسکلروتیک انسانی نشان داده‌اند و ارتباط این فرایند با ویژگی‌های پیچیده‌تر پلاک را گزارش کرده‌اند. با این حال، EndMT یک مسیر کاملاً یک‌طرفه و یکنواخت نیست و مطالعات جدیدتر نشان می‌دهند که سلول‌ها می‌توانند در مراحل مختلفی از این تغییر قرار داشته باشند و نقش آنها بسته به مرحله بیماری و محیط بافتی متفاوت باشد.

کشف یک تغییر در سرعت بیان ژن‌ها

تمرکز اصلی مطالعه جدید بر مرحله‌ای از بیان ژن قرار داشت که معمولاً در آن RNA پلیمرازII  پس از آغاز رونویسی، برای مدتی کوتاه در نزدیکی پروموتر مکث می‌کند. برای فعال شدن کامل بسیاری از ژن‌های پاسخ‌دهنده به محرک‌ها، این مکث باید برطرف شود تا RNA پلیمراز وارد مرحله طویل‌شدن مؤثر شود. مجموعه‌ای پروتئینی موسوم به Super Elongation Complex یا  SEC در این مرحله نقش مهمی دارد و با کمک فاکتورهایی مانند CDK9 می‌تواند خروج RNA پلیمراز II از حالت مکث و حرکت آن در طول ژن را تسهیل کند. پژوهشگران دریافتند که هنگام القای EndMT در سلول‌های اندوتلیال انسانی، اجزای SEC افزایش می‌یابند و هم‌زمان میزان مکثRNA پلیمرازII کاهش پیدا می‌کند.

از مکث RNA پلیمراز تا فعال شدن ژن‌های آسیب‌رسان

اهمیت این یافته زمانی بیشتر می‌شود که بدانیم افزایش سرعت رونویسی تنها یک تغییر عمومی در فعالیت سلول نبود. بررسی‌های ژنومی نشان داد که با القای EndMT، تعداد زیادی از ژن‌های مرتبط با این فرایند با سرعت بیشتری رونویسی می‌شوند. یکی از اهداف مهم شناسایی‌شده، ژن ENG یا اندوگلین بود که در مسیرهای مرتبط با سیگنالینگ TGF-β نقش دارد. همچنین ژن‌هایی مانند ITGB1 که در مهاجرت سلولی و تعامل با ماتریکس خارج سلولی دخالت دارند، در میان اهداف مرتبط با این تغییرات قرار گرفتند. هنگامی که فعالیت SEC مهار شد،RNA پلیمراز II در نزدیکی پروموترها بیشتر در حالت مکث باقی ماند و فعال شدن سریع این ژن‌ها کاهش پیدا کرد. در واقع، رویکرد پژوهشگران به جای خاموش کردن یک ژن منفرد، مرحله‌ای بالادستی‌تر از تنظیم بیان ژن را هدف قرار می‌دهد؛ مرحله‌ای که می‌تواند سرعت فعال شدن مجموعه‌ای از ژن‌های پاسخ‌دهنده به محرک‌های بیماری‌زا را کنترل کند.

پلاک‌های انسانی

برای بررسی اینکه یافته‌های آزمایشگاهی فقط محدود به کشت سلولی نیستند، پژوهشگران داده‌های بافت‌های آترواسکلروتیک انسانی را نیز بررسی کردند. در تحلیل تک‌سلولی پلاک‌های انسانی، سلول‌های اندوتلیالی دارای ویژگی‌های گذار به حالت مزانشیمی، بیان بیشتری از اجزای مرتبط با مجموعه SEC نشان دادند. سطح بیان ژن‌های مرتبط با محور طویل‌شدن رونویسی با چندین ویژگی مرتبط با آسیب‌پذیری پلاک، از جمله میزان ماکروفاژها، خونریزی داخل پلاک، محتوای چربی و برخی شاخص‌های بالینی مرتبط با علائم عصبی ارتباط داشت. این بخش از مطالعه اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا نشان می‌دهد ارتباط مشاهده‌شده میان سرعت رونویسی و ویژگی‌های پلاک فقط در یک مدل سلولی یا حیوانی دیده نشده و در نمونه‌های انسانی نیز قابل مشاهده است. با این حال، این ارتباط به خودی خود اثبات نمی‌کند که تغییر سرعت رونویسی در همه بیماران علت مستقیم ناپایداری پلاک است و برای تعیین رابطه علت و معلولی انسانی همچنان به مطالعات بیشتری نیاز است.

مهار  SEC

مرحله بعدی پژوهش در مدل موشی آترواسکلروز انجام شد. پژوهشگران از مهارکننده KL-2 برای کاهش فعالیت مسیر SEC استفاده کردند و آن را هم در یک شرایط پیشگیرانه و هم پس از شکل‌گیری آترواسکلروز به کار بردند. در هر دو شرایط، درمان با کاهش بار پلاک همراه بود و برخی ویژگی‌های مرتبط با آسیب‌پذیری پلاک نیز کاهش یافتند. میزان نفوذ سلول‌های ایمنی به پلاک کمتر شد و تعداد سلول‌های دارای نشانه‌هایEndMT کاهش پیدا کرد. نکته مهم این بود که اثر مشاهده‌شده فقط به پیشگیری از تشکیل پلاک محدود نبود؛ در مدل درمانی، مصرف مهارکننده پس از ایجاد آترواسکلروز نیز با کاهش برخی ویژگی‌های آسیب‌پذیری همراه شد. همچنین سطح کلسترول خون در این آزمایش‌ها به شکل قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت و تغییرات عمده‌ای در برخی سایتوکاین‌های التهابی سیستمیک مشاهده نشد. موضوعی که احتمال می‌دهد اثر اصلی ترکیب مورد مطالعه از طریق تغییر مستقیم در برنامه سلول‌های عروقی، و نه صرفاً سرکوب عمومی التهاب، ایجاد شده باشد یافته‌های این مطالعه در کنار پژوهش‌های جدید دربارهEndMT نشان می‌دهند که رابطه میان تغییر هویت سلول‌های اندوتلیال و وضعیت پلاک بسیار پیچیده است.

نتیجه گیری

مهار مجموعه SEC هنوز یک درمان آماده برای بیماران مبتلا به آترواسکلروز محسوب نمی‌شود و نتایج این پژوهش را نمی‌توان مستقیماً به استفاده بالینی از KL-1 یا KL-2 تعمیم داد. پژوهشگران نیز بر ضرورت بررسی ایمنی، برگشت‌پذیری اثر، زمان مناسب مداخله و اختصاصی‌تر کردن دستکاری ژنتیکی یا دارویی این مسیر تأکید کرده‌اند. یکی از پرسش‌های مهم این است که مهار یک ماشین رونویسی که در بسیاری از فرایندهای طبیعی سلول نقش دارد، در درازمدت چه پیامدهایی خواهد داشت. همچنین مدل‌های حیوانی نمی‌توانند تمام پیچیدگی پلاک انسانی و شرایطی را که در نهایت به پارگی پلاک منجر می‌شود بازسازی کنند.  تصویر به‌دست‌آمده از این مجموعه پژوهش‌ها نشان می‌دهد که سرنوشت پلاک آترواسکلروتیک تنها به مقدار چربی یا شدت التهاب وابسته نیست، بلکه به رفتار سلول‌هایی بستگی دارد که دائماً در حال دریافت و پردازش سیگنال‌های محیطی هستند.

پایان مطلب./