سلول‌درمانی شبکیه با سلول‌های بنیادی، بینایی را تا ۱۴.۸ حرف بهبود می‌دهد و وارد مراحل پیشرفته کارآزمایی بالینی شده است.
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، شبکیه چشم، لایه‌ای نازک از بافت عصبی در پشت کره چشم، مسئول تبدیل نور به سیگنال‌های الکتریکی است که مغز آن‌ها را به تصویر تبدیل می‌کند. در قلب این فرآیند، سلول‌های گیرنده نور (فتورسپتورها) قرار دارند که نور را جذب می‌کنند، و لایه‌ای به نام اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه (RPE) که از این سلول‌ها پشتیبانی می‌کند و نقش حیاتی در حفظ سلامت آن‌ها دارد.
مشکل اصلی اینجاست که برخلاف پوست یا کبد، شبکیه انسان توانایی بسیار محدودی برای بازسازی خود دارد. وقتی سلول‌های RPE در اثر بیماری‌هایی مانند دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) یا بیماری‌های ارثی شبکیه از بین می‌روند، فتورسپتورهای وابسته به آن‌ها نیز به تدریج تخریب می‌شوند و بینایی برای همیشه از دست می‌رود. درمان‌های موجود عمدتاً بر کند کردن روند تخریب متمرکز هستند و هیچ‌کدام نمی‌توانند بافت از دست رفته را بازسازی کنند.
اینجاست که سلول‌های بنیادی وارد میدان می‌شوند. دانشمندان با استفاده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) و سلول‌های بنیادی جنینی (hESC)، در حال ساخت سلول‌های RPE و فتورسپتورهای جدید در آزمایشگاه هستند تا جایگزین بافت آسیب‌دیده شوند. این رویکرد که «درمان بازساختی شبکیه» نامیده می‌شود، در دهه گذشته از یک ایده نظری به کارآزمایی‌های بالینی انسانی رسیده است و نتایج اولیه امیدبخشی را نشان می‌دهد.
چرا RPE کلید درمان است؟
نقش حیاتی اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه
لایه RPE یک مونولایر قطبی‌شده از سلول‌های تخصص‌یافته است که بین شبکیه عصبی و شبکه عروقی کوریوکاپیلاریس قرار دارد. این لایه وظایف متعددی را بر عهده دارد: تشکیل سد خونی-شبکیه‌ای خارجی برای تنظیم تبادل مواد مغذی و زائد، بازسازی رنگدانه‌های بینایی از طریق چرخه رتینوئید، جذب نور پراکنده برای کاهش استرس اکسیداتیو، و ترشح فاکتورهای نوروتروفیک ضروری برای بقای فتورسپتورها.
وقتی RPE دچار اختلال می‌شود، فتورسپتورهایی که به آن وابسته هستند نیز از بین می‌روند. در دژنراسیون ماکولا خشک پیشرفته، آتروفی جغرافیایی (GA) رخ می‌دهد که با از دست رفتن دائمی RPE، کوریوکاپیلاریس و فتورسپتورهای رویی مشخص می‌شود . بنابراین، جایگزینی RPE از دست رفته با سلول‌های سالم، می‌تواند به طور بالقوه از تخریب بیشتر فتورسپتورها جلوگیری کند و حتی به بازسازی ساختار شبکیه کمک کند.
منابع سلولی برای پیوند
دو نوع اصلی سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی در پیوند داخل چشمی استفاده می‌شوند: سلول‌های بنیادی جنینی انسانی (hESC) و سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (hiPSC). هر کدام از این منابع مزایا و چالش‌های خاص خود را دارند. سلول‌های بنیادی جنینی از جنین‌های اولیه به دست می‌آیند و از نظر اخلاقی بحث‌برانگیز هستند، اما منبعی نامحدود و به خوبی مشخص‌شده محسوب می‌شوند. سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی از سلول‌های بالغ بیمار (مانند سلول‌های پوست یا خون) بازبرنامه‌ریزی می‌شوند و امکان استفاده از سلول‌های خود بیمار (اتولوگ) را فراهم می‌کنند که خطر رد ایمنی را حذف می‌کند .
برای کاربردهای آماده مصرف (off-the-shelf)، از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی آلوژنیک استفاده می‌شود که از یک اهداکننده سالم گرفته شده‌اند و به صورت انبوه تولید می‌شوند. این رویکرد امکان دسترسی سریع‌تر و مقرون‌به‌صرفه‌تر را فراهم می‌کند، اما نیازمند سرکوب ایمنی است .
دستاوردهای بالینی: از آزمایشگاه تا بالین
OpRegen: پیشگام درمان با RPE مشتق از سلول‌های بنیادی جنینی
OpRegen یکی از پیشرفته‌ترین محصولات سلول‌درمانی برای دژنراسیون ماکولا خشک است. این محصول از سلول‌های RPE مشتق از سلول‌های بنیادی جنینی انسانی ساخته شده و به صورت تعلیق سلولی از طریق تزریق زیرشبکیه‌ای تجویز می‌شود. در کارآزمایی فاز ۱/۲a که شامل بیماران مبتلا به GA پیشرفته بود، OpRegen از نظر ایمنی و تحمل‌پذیری بررسی شد. نتایج نشان داد که این درمان به طور کلی ایمن است و هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با پیوند مشاهده نشد .
علاوه بر ایمنی، شواهدی از اثربخشی اولیه نیز به دست آمد. در برخی بیماران، کاهش سرعت پیشرفت ضایعه GA و بهبود بینایی گزارش شد. اگرچه این کارآزمایی کوچک بود، اما پایه‌ای برای مطالعات بزرگ‌تر فراهم کرد.
Eyecyte-RPE: رویکرد آلوژنیک آماده مصرف
Eyecyte-RPE یک محصول RPE مشتق از iPSC است که به صورت آلوژنیک (از اهداکننده) و «آماده مصرف» طراحی شده است. در کارآزمایی فاز 2/1a در حال انجام (NCT06394232)، ۹ بیمار مبتلا به GA ناشی از AMD خشک، دوزهای افزایشی (۱۰۰ تا ۳۰۰ هزار سلول) را از طریق تزریق زیرشبکیه‌ای دریافت کردند.
نتایج اولیه بسیار امیدبخشاند: هیچ عارضه جانبی جدی مشاهده نشد و ۸ بیمار که ۶ ماه را کامل کرده بودند، بهبود ۱۴.۸ حرفی در حدت بینایی (ETDRS) نشان دادند. پنج بیمار که ۱۲ ماه را کامل کرده بودند، این سطح از اثربخشی را حفظ کردند. تصویربرداری OCT در دو چشم، ضخیم‌شدگی قابل تشخیص لایه خارجی شبکیه را نشان داد . این یافته‌ها نشان می‌دهد که سلول‌های پیوندی نه تنها زنده می‌مانند، بلکه ممکن است به بازسازی ساختار شبکیه کمک کنند.
CPCB-RPE1: ایمپلنت با داربست مصنوعی
رویکرد دیگر برای جایگزینی RPE، استفاده از ایمپلنت‌های حاوی سلول روی داربست است.CPCB-RPE1 یک ایمپلنت ترکیبی است که سلول‌های RPE مشتق از سلول‌های بنیادی جنینی را روی یک داربست نازک از جنس پاریلن قرار می‌دهد. این داربست به عنوان جایگزینی برای غشای بروک (Bruch’s membrane) طبیعی عمل می‌کند و به سلول‌ها کمک می‌کند تا بهتر در محل پیوند مستقر شوند و با شبکیه میزبان یکپارچه شوند .
در کارآزمایی فاز 2/1a، این ایمپلنت به زیر شبکیه بیماران مبتلا به GA پیشرفته پیوند زده شد. نتایج نشان داد که ایمپلنت به طور موفقیت‌آمیزی تحویل داده شد و در طول پیگیری پایدار ماند. در یک بیمار، بینایی ۱۷ حرف بهبود یافت و دو بیمار بهبود در تثبیت نگاه (fixation) نشان دادند. هیچ چشمی پیشرفت از دست رفتن بینایی را در دوره پیگیری نشان نداد .
مهم‌تر از آن، تصویربرداری نشان داد که احتمالاً تعاملی بین ایمپلنت و فتورسپتورهای موجود وجود دارد؛ نشانه‌ای امیدوارکننده که لایه RPE مهندسی‌شده ممکن است از عملکرد شبکیه پشتیبانی کند. بر اساس این نتایج، یک کارآزمایی فاز ۲b بزرگ‌تر با حدود ۲۴ بیمار طراحی شده است تا اثربخشی ایمپلنت را در مقایسه با گروه شم (sham) ارزیابی کند .
پیوند سلول‌های پیش‌ساز عصبی: رویکرد نوروپروتکتیو
در کنار جایگزینی RPE، رویکرد دیگری نیز در حال توسعه است: پیوند سلول‌های بنیادی عصبی برای محافظت از فتورسپتورها. یک مطالعه پیش‌بالینی جدید، یک فرمولاسیون بهبودیافته از سلول‌های بنیادی عصبی انسانی به نام Neubright (NB) را در مدل موش RCS (مدل دژنراسیون شبکیه) آزمایش کرد .
سلول‌های NB به صورت زیرشبکیه‌ای تزریق شدند و نتایج نشان داد که این سلول‌ها در فضای زیرشبکیه‌ای زنده ماندند و در مجاورت سلول‌های تزریق‌شده، لایه هسته‌ای خارجی (ONL) ضخیم‌تر باقی ماند. فرمولاسیون جدید NB در مقایسه با فرمولاسیون قبلی، پراکندگی سلولی بیشتر و عملکرد بینایی بهبودیافته را نشان داد. این مطالعه پیش‌بالینی به عنوان مبنایی برای تأیید IND (داروی جدید تحقیقاتی) برای کارآزمایی‌های بالینی آینده در دژنراسیون ماکولا استفاده خواهد شد .
پیوند فتورسپتور: بازگرداندن سلول‌های گیرنده نور
در کنار RPE، تلاش‌هایی برای جایگزینی مستقیم فتورسپتورها نیز در حال انجام است. مطالعه‌ای جدید نشان داد که پیوند مخروط‌های فتورسپتور مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی به موش‌های پیر مبتلا به دژنراسیون شبکیه پیشرفته (مدل rd1)، نه تنها زنده ماندند، بلکه با نورون‌های شبکیه میزبان سیناپس‌های جدید تشکیل دادند .
ضبط‌های آرایه میکروالکترود نشان داد که فعالیت ناشی از نور در محدوده طبیعی بازیابی شد و برخی موش‌های درمان‌شده بهبود در رفتار ردیابی بینایی از خود نشان دادند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که حتی در مراحل بسیار پیشرفته دژنراسیون، جایگزینی فتورسپتور می‌تواند عملکرد بینایی را احیا کند .
اهداف و چشم‌انداز آینده
هدف کوتاه‌مدت: بهینه‌سازی بقا و یکپارچگی سلول‌ها
یکی از چالش‌های اصلی در سلول‌درمانی شبکیه، بقای پایین سلول‌های پیوندی است. بسیاری از سلول‌ها پس از تزریق زنده نمی‌مانند یا در محل مناسب مستقر نمی‌شوند. برای رفع این مشکل، استراتژی‌های مختلفی در حال توسعه است، از جمله استفاده از داربست‌های زیست‌تخریب‌پذیر مانند هیدروژل فیبرین که به سلول‌ها کمک می‌کند تا به صورت مونولایر رشد کنند و در محل پیوند پایدار بمانند .
مطالعه‌ای نشان داد که هیدروژل‌های فیبرین زیست‌تخریب‌پذیر حاوی iPSC-RPE در مدل خوک GA، در کمتر از یک ماه تجزیه شدند و سلول‌های RPE نجات نسبی از GA را فراهم کردند، همان‌طور که با حفظ فتورسپتورها و جریان خون در کوریوکاپیلاریس ارزیابی شد . این رویکرد می‌تواند ایمنی و اثربخشی پیوند RPE را افزایش دهد.
هدف میان‌مدت: کارآزمایی‌های فاز ۲ و ۳
با نتایج امیدبخش کارآزمایی‌های فاز ۱، چندین مطالعه به سمت فازهای پیشرفته‌تر حرکت می‌کنند. کارآزمایی OpRegen در فاز ۲b (GAlette) در حال برنامه‌ریزی است. کارآزمایی CPCB-RPE1 نیز فاز ۲b را با حدود ۲۴ بیمار آغاز کرده است. این مطالعات بزرگ‌تر و کنترل‌شده، داده‌های قوی‌تری درباره اثربخشی واقعی این درمان‌ها فراهم خواهند کرد.
هدف بلندمدت: درمان بیماری‌های ارثی شبکیه
در حالی که تمرکز فعلی بر AMD است، پتانسیل سلول‌درمانی برای بیماری‌های ارثی شبکیه مانند رتینیت پیگمنتوزا (RP) نیز در حال بررسی است. اولین کارآزمایی انسانی پیوند ورقه‌های ارگانوئید شبکیه مشتق از iPSC در مراحل پیشرفته RP، مشخصات ایمنی مطلوب و بقای پیوند دو ساله را نشان داد . این نتایج نشان می‌دهد که رویکردهای مشابه می‌توانند برای بیماری‌های ارثی نیز به کار روند.
هدف نهایی، حرکت از کند کردن تخریب به بازگرداندن بینایی از دست رفته است. اگرچه هنوز فاصله‌ای تا این هدف باقی است، اما مسیر روشن است.
چالش‌ها و ملاحظات
رد ایمنی و سرکوب ایمنی
در پیوند آلوژنیک (استفاده از سلول‌های اهداکننده)، خطر رد ایمنی وجود دارد. در کارآزمایی Eyecyte-RPE، بیماران همزمان داروهای سرکوب‌کننده ایمنی خوراکی دریافت کردند . اگرچه استفاده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی اتولوگ (از خود بیمار) می‌تواند این مشکل را حل کند، اما فرآیند تولید شخصی‌سازی‌شده پرهزینه و زمان‌بر است. برای کاربردهای «آماده مصرف»، یافتن راه‌هایی برای فرار از سیستم ایمنی بدون داروهای سرکوب‌کننده ضروری است.
بلوغ سلول‌ها و یکپارچگی عملکردی
سلول‌های RPE مشتق از سلول‌های بنیادی ممکن است به طور کامل بالغ نشوند و عملکرد طبیعی نداشته باشند. همچنین، ادغام سلول‌های پیوندی با بافت میزبان و تشکیل اتصالات سیناپسی عملکردی، چالش بزرگی است. مطالعات نشان می‌دهد که نورون‌های شبکیه میزبان می‌توانند دندریت‌های خود را به سمت سلول‌های پیوندی گسترش دهند و سیناپس تشکیل دهند، اما این فرآیند در همه موارد کارآمد نیست .
چالش‌های تولید و مقیاس‌پذیری
تولید سلول‌های RPE در مقیاس بالینی نیازمند فرآیندهای GMP (استانداردهای تولید دارویی) دقیق و مقرون‌به‌صرفه است. هر دسته سلولی باید از نظر هویت، خلوص، استریلیتی، عملکرد و پایداری آزمایش شود . مقیاس‌پذیری تولید برای میلیون‌ها بیمار بالقوه، یک چالش لجستیکی و اقتصادی بزرگ است.
جمع‌بندی: نور در انتهای تونل
سلول‌درمانی شبکیه نمایانگر یک تغییر پارادایم در درمان بیماری‌های چشمی است. برای اولین بار، رویکردهای درمانی نه تنها به کند کردن تخریب فکر می‌کنند، بلکه به بازسازی بافت از دست رفته امیدوارند. از تزریق ساده سلول‌های RPE تا ایمپلنت‌های پیچیده با داربست، از سلول‌های اتولوگ تا محصولات آلوژنیک «آماده مصرف»، این حوزه در حال تنوع و بلوغ است.
اگرچه چالش‌هایی مانند بقای سلول، رد ایمنی و بلوغ عملکردی باقی مانده است، اما نتایج کارآزمایی‌های اولیه انسانی — از جمله بهبود ۱۴.۸ حرفی بینایی در برخی بیماران — نشان می‌دهد که این رویکرد پتانسیل واقعی برای تغییر زندگی میلیون‌ها نفر مبتلا به بیماری‌های شبکیه را دارد. همان‌طور که یکی از مرورهای اخیر اشاره کرده، این حوزه در حال گذار از اثبات مفهوم به کاوش بالینی متنوع است و پیشرفت‌های همگرا در زیست‌شناسی تکوینی، مهندسی ژنوم و تحلیل سلولی با توان عملیاتی بالا، نویدبخش تسریع بازگرداندن بینایی عملکردی در بیماری‌های شبکیه هستند.
پایان مطلب./