به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، مقالهٔ مروری جامعی که در مجلهٔ Communications Biology منتشر شده، به بررسی نقش خانوادهٔ ژنی BUB در سرطان و بینش‌های مولکولی برای درمان‌های هدفمند پرداخته است. نقطهٔ کنترل مونتاژ دوک (SAC) یک مکانیسم نظارتی حیاتی است که اطمینان می‌دهد همهٔ کروموزوم‌ها قبل از تقسیم سلولی به‌درستی به دوک میتوزی متصل شده‌اند و در نتیجه جداسازی دقیق کروموزوم‌ها و حفظ پایداری ژنومی را تضمین می‌کند. پروتئین‌های BUB — شامل BUB1، BUB1B (که به BUBR1 نیز معروف است) و BUB3 — عوامل کلیدی این سیستم نظارتی هستند که برای توقف میتوز پس از اختلال در دوک ضروری‌اند. در سطح مولکولی، پروتئین‌های BUB با هماهنگ‌کردن مونتاژ کمپلکس نقطهٔ کنترل میتوزی (MCC) و مهار کمپلکس پیشبرندهٔ آنافاز (APC)، از جداسازی زودرس کروماتیدهای خواهری جلوگیری می‌کنند. BUB1 و BUB1B کینازهای سرین/ترئونین با عملکردهای تنظیمی تخصصی را کد می‌کنند، در حالی که BUB3 به عنوان یک داربست WD40 عمل می‌کند که کمپلکس‌های سیگنالینگ متصل به کینتوکور را تثبیت می‌کند. فراتر از نقش‌های میتوزی کلاسیک، پروتئین‌های BUB در مسیرهای غیرمیتوزی متنوعی از جمله سیگنالینگ آسیب DNA، سازمان‌دهی کروماتین، تنظیم رونویسی، پاسخ به استرس همانندسازی و اتوفاژی شرکت می‌کنند. اختلال در بیان یا فعالیت BUB پیامدهای عمیقی برای شروع و پیشرفت تومور دارد. SAC به دوز BUB بسیار حساس است و هر دو حالت از دست دادن و بیان بیش از حد BUB1 یا BUB1B می‌توانند استحکام نقطهٔ کنترل را مختل کرده، جداسازی نادرست کروموزوم‌ها را ترویج دهند و ناپایداری کروموزومی (CIN) را هدایت کنند. CIN و آنیوپلوئیدی در حدود ۹۰ درصد تومورهای جامد و نزدیک به ۷۵ درصد بدخیمی‌های خوني مشاهده می‌شود که اهمیت بالینی اجزای SAC را در تکامل تومور برجسته می‌کند. به‌طور مداوم، سطوح بالای BUB1 و BUB1B با بیماری تهاجمی، پیش‌آگهی ضعیف، مقاومت درمانی و فرار ایمنی در انواع سرطان‌ها مرتبط است. در حالی که مطالعات قبلی عمدتاً بر نقش پروتئین‌های BUB در کنترل نقطهٔ کنترل میتوزی تأکید داشتند، شواهد فزاینده‌ای اکنون از مشارکت گستردهٔ آنها در سیگنالینگ انکوژنیک، انعطاف‌پذیری تومور و پاسخ درمانی حمایت می‌کند و نیاز به یک چارچوب یکپارچهٔ به‌روز که زیست‌شناسی سلولی مکانیستی را با انکولوژی ترجمانی پیوند دهد، ضروری می‌سازد. این مرور، سازمان ساختاری، عملکردهای کلاسیک و غیرکلاسیک، و مکانیسم‌های تنظیمی BUB1، BUB1B و BUB3 را بررسی می‌کند و بر ادغام آنها در شبکه‌های سیگنالینگ انکوژنیک، ایمنی و پاسخ به استرس تأکید دارد. با ادغام پیشرفت‌های اخیر در زیست‌شناسی سلولی، ژنومیک سرطان و انکولوژی ترجمانی، این مرور یک چارچوب مفهومی برای درک چگونگی هماهنگی پروتئین‌های BUB در پایداری ژنوم، سازگاری تومور و پاسخ درمانی در سرطان ارائه می‌دهد و همچنین ارتباط ترجمانی و درمانی سیگنالینگ مرتبط با BUB، از جمله کاربردهای نشانگر زیستی نوظهور و استراتژی‌های ترکیبی منطقی که آسیب‌پذیری‌های وابسته به BUB را هدف قرار می‌دهند، برجسته می‌کند.

 نقطهٔ کنترل مونتاژ دوک (SAC) و خانوادهٔ ژنی BUB
نقطهٔ کنترل مونتاژ دوک (SAC) یک مکانیسم نظارتی حیاتی است که اطمینان می‌دهد همهٔ کروموزوم‌ها قبل از تقسیم سلولی به‌درستی به دوک میتوزی متصل شده‌اند و در نتیجه جداسازی دقیق کروموزوم‌ها و حفظ پایداری ژنومی را تضمین می‌کند. پروتئین‌های BUB — شامل BUB1، BUB1B و BUB3 — عوامل کلیدی این سیستم نظارتی هستند که برای توقف میتوز پس از اختلال در دوک ضروری‌اند. در سطح مولکولی، پروتئین‌های BUB با هماهنگ‌کردن مونتاژ کمپلکس نقطهٔ کنترل میتوزی (MCC) و مهار کمپلکس پیشبرندهٔ آنافاز (APC)، از جداسازی زودرس کروماتیدهای خواهری جلوگیری می‌کنند. BUB1 و BUB1B کینازهای سرین/ترئونین با عملکردهای تنظیمی تخصصی را کد می‌کنند، در حالی که BUB3 به عنوان یک داربست WD40 عمل می‌کند که کمپلکس‌های سیگنالینگ متصل به کینتوکور را تثبیت می‌کند.

نقش‌های غیرمیتوزی BUB — فراتر از نقطهٔ کنترل
فراتر از نقش‌های میتوزی کلاسیک، پروتئین‌های BUB در مسیرهای غیرمیتوزی متنوعی از جمله سیگنالینگ آسیب DNA، سازمان‌دهی کروماتین، تنظیم رونویسی، پاسخ به استرس همانندسازی و اتوفاژی شرکت می‌کنند. این یافته‌ها خانوادهٔ BUB را به عنوان تنظیم‌کننده‌های چندعملکردی که پیشرفت چرخهٔ سلولی را با نگهداری ژنوم، بازآرایی اپی‌ژنتیکی و سازگاری تومور مرتبط می‌کنند، معرفی می‌کند. به عنوان مثال، BUB1B در تنظیم رونویسی از طریق تعامل با فاکتور رونویسی ZNF143 و افزایش گلیکولیز در آدنوکارسینوم ریه نقش دارد. همچنین، BUB3 در تنظیم کروماتین، سرکوب رونویسی، پردازش RNA و بازآرایی اپی‌ژنتیکی نقش دارد.

اختلال در BUB و پیامدهای آن برای سرطان
اختلال در بیان یا فعالیت BUB پیامدهای عمیقی برای شروع و پیشرفت تومور دارد. SAC به دوز BUB بسیار حساس است و هر دو حالت از دست دادن و بیان بیش از حد BUB1 یا BUB1B می‌توانند استحکام نقطهٔ کنترل را مختل کرده، جداسازی نادرست کروموزوم‌ها را ترویج دهند و ناپایداری کروموزومی (CIN) را هدایت کنند. CIN و آنیوپلوئیدی در حدود ۹۰ درصد تومورهای جامد و نزدیک به ۷۵ درصد بدخیمی‌های خوني مشاهده می‌شود که اهمیت بالینی اجزای SAC را در تکامل تومور برجسته می‌کند. به‌طور مداوم، سطوح بالای BUB1 و BUB1B با بیماری تهاجمی، پیش‌آگهی ضعیف، مقاومت درمانی و فرار ایمنی در انواع سرطان‌ها مرتبط است.

عملکردهای کلاسیک BUB در نقطهٔ کنترل مونتاژ دوک
سیگنالینگ دقیق SAC به جذب هماهنگ و تنظیم دینامیک پروتئین‌های BUB در کینتوکورها بستگی دارد، جایی که آنها وضعیت اتصال میکروتوبول را نظارت می‌کنند و از شروع زودرس آنافاز جلوگیری می‌نمایند. BUB1-mediated checkpoint activation از طریق فسفریلاسیون وابسته به MPS1 موتیف‌های MELT در KNL1 آغاز می‌شود و سایت‌های اتصال برای کمپلکس BUB1–BUB3 فراهم می‌کند. BUB1B به عنوان یک بازدارندهٔ اصلی APC/C-CDC20 و تثبیت‌کنندهٔ حیاتی اتصالات کینتوکور-میکروتوبول عمل می‌کند. BUB3 به عنوان یک داربست WD40 عمل می‌کند که سیگنالینگ نقطهٔ کنترل متصل به کینتوکور را تثبیت می‌کند.

 نقش‌های غیرکلاسیک BUB — رونویسی، اپی‌ژنتیک و پاسخ به آسیب DNA
تعدیل رونویسی یک ویژگی تعیین‌کنندهٔ سرطان‌های تهاجمی است و اغلب توسط فاکتورهای رونویسی انکوژنیک، بازآرایی‌کننده‌های کروماتین و فعال‌سازی سوپر-اننسرها هدایت می‌شود. مطالعات اخیر BUB1B و BUB3 را به عنوان اجزای برنامه‌های رونویسی مرتبط با سوپر-اننسر در سرطان‌ها از جمله سرطان پستان سه‌گانه منفی و لوسمی میلوئید مزمن شناسایی کرده‌اند. در سطح اپی‌ژنتیکی، هیپومتیلاسیون پروموتر BUB1 و BUB1B در سرطان‌های کبدی و پستان گزارش شده است. در سطح پس از رونویسی، شبکه‌های RNA رقیب درون‌زا بیان BUB را تنظیم می‌کنند. BUB1 همچنین به طور مستقیم در سیگنالینگ میتوزی مرتبط با کروماتین از طریق هماهنگی فعالیت Aurora kinase و PLK1 نقش دارد.

 تعدیل ایمنی توسط پروتئین‌های BUB
مطالعات اخیر به طور فزاینده‌ای اختلال BUB را با بازآرایی میکرومحیط ایمنی تومور و سیگنالینگ نقطهٔ کنترل ایمنی مرتبط کرده‌اند. تحلیل‌های چندومیکس یکپارچه نشان داده‌اند که بیان نابجای BUB1B با تنظیم افزایشی نقاط کنترل ایمنی (PD-L1، CTLA-4 و LAG3) در انواع تومورها همبستگی قوی دارد. از نظر مکانیستی، CIN ناشی از BUB1B تشکیل میکرونوکلئوس‌ها و آزادسازی DNA سیتوزولی را ترویج می‌دهد و در نتیجه مسیر cGAS–STING و سیگنالینگ اینترفرون نوع I را فعال می‌کند. از دیدگاه ترجمانی، این مشاهدات نشان می‌دهند که امضاهای بیان BUB ممکن است پاسخ‌دهی به مهار نقطهٔ کنترل ایمنی را پیش‌بینی کنند، به‌ویژه در تومورهایی که با CIN بالا و خستگی ایمنی مشخص می‌شوند.

 مسیرهای سیگنالینگ مرتبط با BUB
پیشرفت‌های اخیر در انکولوژی مولکولی و زیست‌شناسی سیستم‌ها درک پروتئین‌های BUB را فراتر از عملکردهای میتوزی کلاسیک آنها گسترش داده است. شواهد نوظهور نشان می‌دهد که سیگنالینگ BUB با مسیرهای حاکم بر پاسخ به آسیب DNA، برنامه‌های رونویسی انکوژنیک، تنظیم نقطهٔ کنترل ایمنی و سیگنالینگ التهابی مرتبط با CIN تلاقی می‌کند. به عنوان مثال، BUB1 به عنوان یک تنظیم‌کنندهٔ غیرمنتظرهٔ مسیر TGF-β شناسایی شده است. همچنین، BUB1 از طریق فعال‌سازی مسیر NF-κB به التهاب تومور-ترویجی کمک می‌کند. BUB1 به عنوان یک تنظیم‌کنندهٔ مهم پاسخ به آسیب DNA، به‌ویژه تحت شرایط استرس ژنوتوکسیک، ظاهر شده است.

چشم‌انداز درمانی — هدف قرار دادن خانوادهٔ BUB
خانوادهٔ BUB به دلیل نقش حیاتی خود در تنظیم SAC، پایداری کروموزومی و پیشرفت تومور، به عنوان یک هدف درمانی امیدوارکننده در سرطان ظاهر شده است. سیگنالینگ BUB مختل به شدت با CIN، مقاومت درمانی، بازآرایی ایمنی و پیش‌آگهی ضعیف در انواع سرطان‌ها مرتبط است. در نتیجه، مهارکننده‌های هدفمند BUB1، BUB1B و مسیرهای SAC مرتبط به عنوان استراتژی‌های بالقوهٔ انکولوژی دقیق در حال بررسی هستند. پیشرفت‌های اخیر در طراحی دارو مبتنی بر ساختار، مهار آلواستریک و غربالگری با توان بالا، توسعهٔ ترکیبات هدفمند BUB را با انتخاب‌پذیری فزاینده ممکن ساخته است. اگرچه هیچ درمان هدفمند BUB تاکنون وارد کارآزمایی‌های بالینی نشده است، مطالعات پیش‌بالینی پتانسیل قابل‌توجهی را برای درمان تک‌دارویی و رویکردهای ترکیبی نشان می‌دهند.

مهارکننده‌های هدفمند BUB1
BAY 1816032 یک مهارکنندهٔ قوی و انتخابی ATP-رقابتی BUB1 است که توسط Bayer توسعه یافته است. BAY–320 یک مهارکنندهٔ ATP-رقابتی BUB1 است که سیگنالینگ SAC را مختل می‌کند. BAY–524 یک آنالوگ ساختاری بهینه‌شدهٔ BAY-320 است که برای بهبود انتخاب‌پذیری کیناز و قدرت سلولی توسعه یافته است. 2OH-BNPP1 یک مولکول کوچک مشتق از چالکون است که گزارش شده فعالیت کیناز BUB1 را مهار می‌کند.

تعدیل‌کننده‌های غیرمستقیم سیگنالینگ نقطهٔ کنترل مرتبط با BUB1B و BUB3
اگرچه تا به امروز هیچ مهارکنندهٔ مستقیم انتخابی BUB1B گزارش نشده است، چندین ترکیب به طور غیرمستقیم سیگنالینگ نقطهٔ کنترل دوک با واسطهٔ BUB1B را با هدف قرار دادن تنظیم‌کننده‌های میتوزی بالادستی مختل می‌کنند. ZM447439 یک مهارکنندهٔ کیناز Aurora است که به طور غیرمستقیم فعالیت SAC با واسطهٔ BUB1B را مختل می‌کند. TAK-960 یک مهارکنندهٔ قوی PLK1 است که به طور غیرمستقیم عملکرد BUB1B را از طریق اختلال در مونتاژ دوک میتوزی و سازمان‌دهی کینتوکور مختل می‌کند. Reversine یک آنالوگ پورین مصنوعی با فعالیت مهارکنندهٔ pan-Aurora kinase و Mps1 است که شکست SAC و CIN را القا می‌کند. GSK923295 یک مهارکنندهٔ با میل ترکیبی بالا برای پروتئین موتور کینتوکور CENP-E است که به طور غیرمستقیم کمپلکس‌های نقطهٔ کنترل مرتبط با BUB3 را بی‌ثبات می‌کند.

کشندگی مصنوعی و استراتژی‌های درمانی ترکیبی
کشندگی مصنوعی به عنوان یک استراتژی امیدوارکنندهٔ انکولوژی دقیق ظاهر شده است که در آن اختلال همزمان مسیرهای بقای مکمل، به طور انتخابی مرگ سلول‌های توموری را القا می‌کند در حالی که سلول‌های طبیعی را حفظ می‌کند. این رویکرد به‌ویژه در سرطان‌های با CIN یا نقص در پاسخ به آسیب DNA مرتبط است، جایی که تنظیم‌کننده‌های SAC مانند BUB1، BUB1B و BUB3 برای حفظ دقت میتوزی و بقای تومور ضروری می‌شوند. در میان این رویکردها، مهار ترکیبی BUB1 و PARP promise درمانی قابل‌توجهی نشان داده است. استراتژی‌های ترکیبی اضافی شامل هم‌هدف‌گیری کینازهای مرتبط با SAC مانند PLK1 و کینازهای Aurora است که به طور تعاونی با پروتئین‌های BUB برای حفظ دقت جداسازی کروموزوم عمل می‌کنند.

 ارتباط ترجمانی و جهت‌گیری‌های آینده
خانوادهٔ BUB به عنوان یک تنظیم‌کنندهٔ مهم زیست‌شناسی سرطان با اهمیت بالینی و ترجمانی رو به رشد فراتر از نقش کلاسیک خود در کنترل نقطهٔ کنترل میتوزی ظاهر شده است. از نظر عملکردی، تومورهای با بیان بالای BUB اغلب پیامدهای بالینی ضعیف، مقاومت به عوامل شیمی‌درمانی متعارف مانند تاکسان‌ها را نشان می‌دهند، در حالی که حساسیت افزایش‌یافته به درمان‌های هدفمند ترمیم آسیب DNA، از جمله مهارکننده‌های PARP، به‌ویژه در پس‌زمینه‌های نقص TP53 یا BRCA1/2 نشان می‌دهند. بنابراین، این یافته‌ها از نقش نوظهور پروتئین‌های BUB به عنوان نشانگرهای زیستی پیش‌آگهی‌دهنده و پیش‌بینی‌کننده در انکولوژی دقیق حمایت می‌کنند. پیشرفت‌های اخیر فناوری انتظار می‌رود ترجمهٔ بالینی درمان‌های هدفمند BUB را تسریع کنند. توالی‌یابی تک‌سلولی، ترانسکریپتومیکس فضایی، تصویربرداری فوق‌تفکیک و تحلیل‌های چندومیکس یکپارچه بینش‌های عمیق‌تری را در مورد دینامیک سیگنالینگ وابسته به BUB، ناهمگونی تومور و تعاملات ایمنی در میکرومحیط تومور فراهم می‌کنند. همزمان، رویکردهای مبتنی بر هوش مصنوعی و یادگیری ماشین در حال بهبود کشف نشانگر زیستی، مدل‌سازی پیش‌بینی‌کننده و توسعهٔ دارو با راهنمایی ساختار هستند.

پایان مطلب/