به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، دانشمندان آزمایشگاه Cold Spring Harbor (CSHL) کشف کرده‌اند که فعال‌سازی پروتئین PPARD در سلول‌های ایمنی می‌تواند آنها را در حمله به تومورها مؤثرتر کند و بالقوه مسیر جدیدی برای درمان سرطان‌هایی که به درمان‌های موجود مقاوم هستند باز کند. این یافته‌ها که در مجلهٔ Nature Immunology منتشر شده، می‌تواند به‌ویژه برای سرطان کولورکتال مهم باشد که به علت اصلی مرگ ناشی از سرطان در افراد زیر ۵۰ سال تبدیل شده است. بسیاری از بیماران مبتلا به اشکال دشوار درمان این بیماری گزینه‌های محدودی دارند، به‌ویژه زمانی که شیمی‌درمانی و درمان‌های جدیدتر ایمونوتراپی شکست می‌خورند. این research نشان می‌دهد که یک پروتئین که به‌طور معمول با رشد سرطان مرتبط است، می‌تواند در عوض به یک «نیروی» قدرتمند مبارزه با سرطان تبدیل شود وقتی در سلول‌های مناسب فعال شود. سمیر بیاز، استادیار CSHL، می‌گوید: «ما فرض کردیم که عوامل تعیین‌کنندهٔ تناسب سرطان و سلول‌های ایمنی ما ممکن است چندان متفاوت نباشند. آنها در همان جهان هستند. آنها توسط همان قوانین شیمیایی و فیزیکی محدود شده‌اند. بنابراین تعجب‌آور نیست که در نهایت به همان روش تکامل یابند.» در مرکز این research، پروتئین PPARD (گیرندهٔ فعال‌شدهٔ تکثیرکنندهٔ پراکسیزوم دلتا) قرار دارد؛ پروتئینی که به تنظیم چگونگی سوزاندن چربی توسط سلول‌ها برای انرژی کمک می‌کند. PPARD یک فاکتور رونویسی است، به این معنی که فعالیت ژن‌های درگیر در فرایندهای سلولی مهم را کنترل می‌کند. برای درک اثرات آن، بیاز و همکارانش با مطالعهٔ موش‌های مبتلا به سرطان کولورکتال شروع کردند. آنها دریافتند که اگرچه سلول‌های سرطانی از PPARD برای حمایت از فعالیت خود استفاده می‌کنند، فعال‌سازی همان پروتئین در سلول‌های ایمنی اثر کاملاً متفاوتی داشت. به‌جای کمک به رشد تومورها، محیط اطراف را به سمت یکی که به حملهٔ سیستم ایمنی به سرطان کمک می‌کند تغییر داد. بیاز توضیح می‌دهد: «همه چیز دربارهٔ تناسب سلولی است. آنچه سلول‌ها می‌خورند بر هویت آنها تأثیر می‌گذارد. وقتی سلول‌های ایمنی چربی بیشتری می‌سوزانند، برای مبارزه با سرطان تناسب بیشتری پیدا می‌کنند.» پژوهشگران در مرحلهٔ بعد می‌خواستند تعیین کنند که آیا تقویت این فرایند چربی‌سوزی می‌تواند توانایی سلول‌های ایمنی را برای حمله به سرطان کولورکتال انسانی بهبود بخشد. آنها به سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده‌ای به نام سلول‌های CAR T روی آوردند. این سلول‌ها برای شناسایی و حمله به سرطان اصلاح شده‌اند و درمان‌های CAR T در حال حاضر برای درمان برخی سرطان‌ها استفاده می‌شوند. تیم PPARD را در سلول‌های مهندسی‌شده فعال کرد و آنها را در برابر چندین مدل آزمایشی سرطان کولورکتال انسانی آزمایش کرد. این مدل‌ها شامل ارگانوئیدها (مدل‌های مینیاتوری تومور که از بافت بیمار رشد می‌کنند) و همچنین سلول‌های سرطانی انسانی کشت‌شده در ظروف آزمایشگاهی و کاشته‌شده در موش‌ها بودند. در این آزمایش‌ها، سلول‌های CAR T فعال‌شده با PPARD رشد تومور را کند یا متوقف کردند. نتایج نشان می‌دهد که تغییر چگونگی پردازش انرژی توسط سلول‌های ایمنی می‌تواند استراتژی‌های ایمونوتراپی موجود را مؤثرتر کند، هرچند این رویکرد هنوز در بیماران اثبات نشده است. سرطان کولورکتال تمرکز اولیهٔ پژوهشگران بود، اما تیم همچنین نتایج امیدوارکننده‌ای در سرطان‌های دیگر از جمله سرطان پستان، سرطان تخمدان و ملانوما تأیید کرد. این یافته‌ها احتمال اینکه بهبود تناسب سلول‌های ایمنی بتواند به یک استراتژی گسترده‌تر برای درمان تومورهایی که با درمان‌های فعلی دشوار کنترل می‌شوند تبدیل شود را افزایش می‌دهد. بیاز معتقد است که این اکتشافات تنها «نوک کوه یخ» در یافتن راه‌های جدید برای تقویت ایمونوتراپی سرطان هستند. کاربردهای بالقوه همچنین ممکن است فراتر از سرطان باشد. بیاز می‌گوید: «تقویت تناسب سلول‌های ایمنی ممکن است به سایر شرایطی که در آنها سیستم ایمنی در پاک‌سازی سلول‌های بیمار ناکام می‌ماند نیز کمک کند.» آزمایشگاه او در حال حاضر در حال بررسی این است که آیا همان رویکرد می‌تواند به درمان اندومتریوز کمک کند؛ یک بیماری التهابی مزمن که حدود یک در ۱۰ زن را تحت تأثیر قرار می‌دهد. بیاز نقش‌های متضاد PPARD را با «نیرو» در جنگ ستارگان مقایسه می‌کند. بسته به چگونگی استفاده از آن، همان قدرت زیربنایی می‌تواند نتایج بسیار متفاوتی تولید کند. در سلول‌های سرطانی، PPARD می‌تواند به پیشرفت بیماری کمک کند، بسیار شبیه دارث ویدر که به امپراتور خدمت می‌کند. اما وقتی در سلول‌های ایمنی فعال می‌شود، می‌تواند نقش مخالف را ایفا کند، شبیه بازگشت آناکین اسکای‌واکر به نور و کمک به نابودی بیماری. بیاز می‌گوید: «این مبارزهٔ کلاسیک بین خوب و بد است. چگونه خوب می‌تواند در نهایت پیروز شود؟ فعال‌سازی PPARD در سلول‌های ایمنی می‌تواند راه باشد.»

 PPARD — پروتئینی با دو چهرهٔ متضاد
در مرکز این research، پروتئین PPARD (گیرندهٔ فعال‌شدهٔ تکثیرکنندهٔ پراکسیزوم دلتا) قرار دارد؛ پروتئینی که به تنظیم چگونگی سوزاندن چربی توسط سلول‌ها برای انرژی کمک می‌کند. PPARD یک فاکتور رونویسی است، به این معنی که فعالیت ژن‌های درگیر در فرایندهای سلولی مهم را کنترل می‌کند. سمیر بیاز، استادیار CSHL، می‌گوید: «ما فرض کردیم که عوامل تعیین‌کنندهٔ تناسب سرطان و سلول‌های ایمنی ما ممکن است چندان متفاوت نباشند. آنها در همان جهان هستند. آنها توسط همان قوانین شیمیایی و فیزیکی محدود شده‌اند. بنابراین تعجب‌آور نیست که در نهایت به همان روش تکامل یابند.» این پروتئین در سلول‌های سرطانی به رشد تومور کمک می‌کند، اما در سلول‌های ایمنی نقش مخالف دارد.

تبدیل یک پروتئین سرطان‌زا به سلاح سیستم ایمنی
دانشمندان مدتها می‌دانستند که تناسب فیزیکی بیمار می‌تواند توانایی او را برای مقاومت در برابر بیماری تأثیر بگذارد. اما بیاز در حال بررسی نوع متفاوتی از تناسب است: سلامت متابولیک و عملکرد سلول‌های فردی. برای درک اثرات PPARD، بیاز و همکارانش با مطالعهٔ موش‌های مبتلا به سرطان کولورکتال شروع کردند. آنها دریافتند که اگرچه سلول‌های سرطانی از PPARD برای حمایت از فعالیت خود استفاده می‌کنند، فعال‌سازی همان پروتئین در سلول‌های ایمنی اثر کاملاً متفاوتی داشت. به‌جای کمک به رشد تومورها، محیط اطراف را به سمت یکی که به حملهٔ سیستم ایمنی به سرطان کمک می‌کند تغییر داد. بیاز توضیح می‌دهد: «همه چیز دربارهٔ تناسب سلولی است. آنچه سلول‌ها می‌خورند بر هویت آنها تأثیر می‌گذارد. وقتی سلول‌های ایمنی چربی بیشتری می‌سوزانند، برای مبارزه با سرطان تناسب بیشتری پیدا می‌کنند.»

 تقویت سلول‌های CAR T برای مبارزه با سرطان
پژوهشگران در مرحلهٔ بعد می‌خواستند تعیین کنند که آیا تقویت این فرایند چربی‌سوزی می‌تواند توانایی سلول‌های ایمنی را برای حمله به سرطان کولورکتال انسانی بهبود بخشد. آنها به سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده‌ای به نام سلول‌های CAR T روی آوردند. این سلول‌ها برای شناسایی و حمله به سرطان اصلاح شده‌اند و درمان‌های CAR T در حال حاضر برای درمان برخی سرطان‌ها استفاده می‌شوند. تیم PPARD را در سلول‌های مهندسی‌شده فعال کرد و آنها را در برابر چندین مدل آزمایشی سرطان کولورکتال انسانی آزمایش کرد. این مدل‌ها شامل ارگانوئیدها (مدل‌های مینیاتوری تومور که از بافت بیمار رشد می‌کنند) و همچنین سلول‌های سرطانی انسانی کشت‌شده در ظروف آزمایشگاهی و کاشته‌شده در موش‌ها بودند. در این آزمایش‌ها، سلول‌های CAR T فعال‌شده با PPARD رشد تومور را کند یا متوقف کردند.

 استراتژی بالقوه در برابر انواع مختلف سرطان
سرطان کولورکتال تمرکز اولیهٔ پژوهشگران بود، اما تیم همچنین نتایج امیدوارکننده‌ای در سرطان‌های دیگر از جمله سرطان پستان، سرطان تخمدان و ملانوما تأیید کرد. این یافته‌ها احتمال اینکه بهبود تناسب سلول‌های ایمنی بتواند به یک استراتژی گسترده‌تر برای درمان تومورهایی که با درمان‌های فعلی دشوار کنترل می‌شوند تبدیل شود را افزایش می‌دهد. بیاز معتقد است که این اکتشافات تنها «نوک کوه یخ» در یافتن راه‌های جدید برای تقویت ایمونوتراپی سرطان هستند.

 کاربردهای فراتر از سرطان — اندومتریوز
کاربردهای بالقوه همچنین ممکن است فراتر از سرطان باشد. بیاز می‌گوید: «تقویت تناسب سلول‌های ایمنی ممکن است به سایر شرایطی که در آنها سیستم ایمنی در پاک‌سازی سلول‌های بیمار ناکام می‌ماند نیز کمک کند.» آزمایشگاه او در حال حاضر در حال بررسی این است که آیا همان رویکرد می‌تواند به درمان اندومتریوز کمک کند؛ یک بیماری التهابی مزمن که حدود یک در ۱۰ زن را تحت تأثیر قرار می‌دهد. مانند سرطان کولورکتال دشوار درمان، اندومتریوز همچنان یک چالش پزشکی عمده باقی مانده است و درمان‌های موجود اغلب نمی‌توانند تسکین پایدار ارائه دهند.

 دو چهرهٔ خوب و بد یک پروتئین سرطانی
بیاز نقش‌های متضاد PPARD را با «نیرو» در جنگ ستارگان مقایسه می‌کند. بسته به چگونگی استفاده از آن، همان قدرت زیربنایی می‌تواند نتایج بسیار متفاوتی تولید کند. در سلول‌های سرطانی، PPARD می‌تواند به پیشرفت بیماری کمک کند، بسیار شبیه دارث ویدر که به امپراتور خدمت می‌کند. اما وقتی در سلول‌های ایمنی فعال می‌شود، می‌تواند نقش مخالف را ایفا کند، شبیه بازگشت آناکین اسکای‌واکر به نور و کمک به نابودی بیماری. بیاز می‌گوید: «این مبارزهٔ کلاسیک بین خوب و بد است. چگونه خوب می‌تواند در نهایت پیروز شود؟ فعال‌سازی PPARD در سلول‌های ایمنی می‌تواند راه باشد.»

پایان مطلب/