به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ریه‌ها برای حفظ عملکرد طبیعی خود به مجموعه‌ای از سلول‌های تخصص‌یافته متکی هستند که هرکدام وظیفه مشخصی در انتقال هوا، پاک‌سازی مجاری تنفسی و تبادل اکسیژن و دی‌اکسیدکربن بر عهده دارند. در بخش‌های انتهایی ریه، ساختارهایی کیسه‌مانند به نام آلوئول قرار گرفته‌اند که تبادل گازهای تنفسی در آن‌ها انجام می‌شود. در مقابل، برونشیول‌ها مجاری باریکی هستند که هوا را به نواحی عمقی‌تر ریه هدایت می‌کنند. آسیب به پوشش سلولی این دو بخش می‌تواند عملکرد تنفسی را مختل کند و بازسازی بافت را به فرایندی پیچیده تبدیل سازد. برای مدت طولانی، تصور غالب این بود که سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز هر بخش عمدتاً در محدوده همان ناحیه فعالیت می‌کنند و سلول‌های آلوئولی بیشتر مسئول نگهداری و بازسازی کیسه‌های هوایی هستند. بااین‌حال، یافته‌های پژوهشی تازه نشان می‌دهند که این تقسیم‌بندی انعطاف‌پذیرتر از آن چیزی است که پیش‌تر تصور می‌شد. مطالعات اخیر نشان داده است که گروهی از سلول‌های آلوئولی می‌توانند پس از آسیب، جایگاه خود را تغییر دهند و به سلول‌هایی تبدیل شوند که در ترمیم پوشش برونشیول‌ها نقش دارند. این یافته، درک پژوهشگران از توانایی ترمیمی ریه را گسترش می‌دهد و نشان می‌دهد که سلول‌های بالغ این اندام، در شرایط خاص، ظرفیت تغییر هویت و مشارکت در بازسازی نواحی متفاوت را دارند.

سلول‌هایی با دو نقش متفاوت در ریه

یکی از جمعیت‌های مهم سلولی در آلوئول‌ها، سلول‌های اپی‌تلیالی نوع دوم یا AT2 هستند. این سلول‌ها علاوه بر تولید سورفکتانت، ماده‌ای که از فروریختن آلوئول‌ها جلوگیری می‌کند، نقش مهمی در حفظ سلامت پوشش داخلی کیسه‌های هوایی دارند. سلول‌های AT2 همچنین می‌توانند تکثیر شوند و به سلول‌های نوع اول یا AT1 تبدیل شوند. سلول‌هایی که سطح نازک موردنیاز برای تبادل گازها را تشکیل می‌دهند. به همین دلیل، AT2 ها به‌عنوان یکی از منابع اصلی بازسازی آلوئولی شناخته می‌شوند. در سوی دیگر، سلول‌های کلاب (Club cells) در بخش‌هایی از راه‌های هوایی کوچک قرار دارند و در ترشح ترکیبات محافظ، تنظیم محیط موضعی و بازسازی پوشش برونشیول‌ها مشارکت می‌کنند. در شرایط عادی، این دو جمعیت از نظر محل استقرار و عملکرد تفاوت‌های مشخصی دارند، اما پژوهش جدید نشان می‌دهد که هنگام آسیب، سلول‌های AT2 می‌توانند از محدوده معمول خود فراتر بروند. پژوهشگران با ردیابی سرنوشت سلول‌ها در موش‌ها دریافتند که سلول‌های آلوئولی نه‌تنها در بازسازی بافت محل سکونت خود مشارکت می‌کنند، بلکه قادرند به نواحی آسیب‌دیده برونشیول‌ها مهاجرت کنند و بخشی از سلول‌های ازدست‌رفته آنجا را جایگزین سازند..

ردیابی سلول‌ها

برای مشخص کردن منشأ سلول‌های تازه‌تشکیل‌شده، پژوهشگران از روش‌های ردیابی دودمان سلولی استفاده کردند. تکنیک‌هایی که امکان دنبال کردن سلول‌های مشخص و بررسی سرنوشت نسل‌های بعدی آن‌ها را فراهم می‌کنند. در این روش‌ها، سلول‌های هدف با نشانگرهای ژنتیکی مشخص می‌شوند تا بتوان تشخیص داد سلول‌های مشاهده‌شده پس از آسیب از کدام جمعیت اولیه منشأ گرفته‌اند. یکی از دشواری‌های بررسی بازسازی ریه این است که برخی سلول‌ها نشانگرهای مشترکی دارند و ممکن است در روش‌های معمول به‌اشتباه در یک گروه قرار گیرند. برای کاهش این خطا، پژوهشگران از سامانه‌های ردیابی ژنتیکی مبتنی بر دو آنزیم نوترکیب استفاده کردند که امکان تمایز دقیق‌تر جمعیت‌های سلولی را فراهم می‌کنند. آن‌ها با بهره‌گیری از این روش‌ها توانستند سلول‌های AT2 را از سلول‌های کلاب و سلول‌های بنیادی برونکوآلوئولی متمایز کنند و سرنوشت هر گروه را پس از آسیب بررسی کنند. نتایج نشان داد که پس از تخریب سلول‌های پوشاننده برونشیول‌ها، سلول‌های AT2 می‌توانند به ناحیه آسیب‌دیده وارد شوند و به سلول‌های اپی‌تلیالی جدید تبدیل شوند. این سلول‌های مشتق‌شده از آلوئول، در میان جمعیت‌های بازسازی‌شده، به‌ویژه به شکل سلول‌های کلاب ظاهر شدند. اهمیت این یافته در آن است که منشأ سلول‌های ترمیم‌کننده صرفاً بر اساس شباهت ظاهری یا نشانگرهای مولکولی تعیین نشد، بلکه سابقه ژنتیکی سلول‌ها نیز برای تأیید این ارتباط مورد استفاده قرار گرفت. چنین رویکردی به پژوهشگران کمک می‌کند سهم واقعی جمعیت‌های مختلف را در بازسازی بافت از یکدیگر تفکیک کنند.

پیامی از سلول‌های ایمنی برای حرکت به سوی محل آسیب

مهاجرت سلول‌های AT2 به برونشیول‌ها به‌صورت تصادفی انجام نمی‌شود و یافته‌های مطالعه نشان می‌دهند که سیگنال‌های ایجادشده در محیط آسیب‌دیده در هدایت این فرایند نقش دارند. پس از صدمه به بافت، سلول‌های ایمنی به محل آسیب جذب می‌شوند و مجموعه‌ای از مولکول‌های پیام‌رسان را آزاد می‌کنند. یکی از این مولکول‌ها پروتئین SPP1 است که در تنظیم رفتار سلول‌ها و تعامل میان سلول‌های ایمنی و بافت نقش دارد. بر اساس نتایج پژوهش، SPP1 می‌تواند یک گرادیان شیمیایی ایجاد کند؛ یعنی اختلافی در غلظت مولکول که به سلول‌ها جهت می‌دهد تا به سمت ناحیه موردنظر حرکت کنند. سلول‌های  AT2پیرامون برونشیول‌ها این پیام را از طریق گیرنده اینتگرین بتا یک یا ITGB1 دریافت می‌کنند. این تعامل به مهاجرت سلول‌ها به سوی بافت آسیب‌دیده کمک می‌کند و آن‌ها را در موقعیتی قرار می‌دهد که بتوانند در بازسازی پوشش داخلی مجرا مشارکت کنند. پژوهشگران با مسدود کردن SPP1 یا ITGB1 مشاهده کردند که مهاجرت سلول‌های آلوئولی کاهش می‌یابد؛ نتیجه‌ای که از نقش عملکردی این مسیر پیام‌رسانی پشتیبانی می‌کند. این بخش از یافته‌ها اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا نشان می‌دهد توانایی تغییر هویت سلولی به‌تنهایی برای بازسازی کافی نیست. سلول باید ابتدا نشانه‌های آسیب را دریافت کند، مسیر مناسب را پیدا کند و به محل موردنیاز برسد. به بیان دیگر، ریه از ارتباط میان سلول‌های ایمنی و سلول‌های اپی‌تلیالی برای سازمان‌دهی پاسخ ترمیمی بهره می‌گیرد.

تغییر هویت با کمک مسیر پیام‌رسانی Notch

رسیدن سلول‌های  AT2به برونشیول آسیب‌دیده تنها مرحله آغازین این فرایند است. این سلول‌ها برای آنکه بتوانند وظایف سلول‌های ساکن راه‌های هوایی را بر عهده بگیرند، باید برنامه مولکولی خود را نیز تغییر دهند. یافته‌های مطالعه نشان می‌دهند که مسیر پیام‌رسانی Notch در این مرحله نقشی اساسی دارد. پس از ورود سلول‌های آلوئولی به ناحیه آسیب‌دیده، آن‌ها با لیگاندهای Notch تولیدشده به‌وسیله سلول‌های مژک‌دار باقی‌مانده در مجرا مواجه می‌شوند. پژوهشگران همچنین مرحله‌ای میانی را در روند تغییر هویت شناسایی کردند که با بیان پروتئینی به نام CLDN4 مشخص می‌شود. وجود چنین مرحله‌ای نشان می‌دهد که تبدیل سلول آلوئولی به سلول راه هوایی لزوماً یک تغییر ناگهانی نیست، بلکه می‌تواند از یک وضعیت گذار مولکولی عبور کند.

یافته‌های آزمایشگاهی تا درمان آسیب‌های ریوی

اهمیت این پژوهش‌ها فراتر از شناسایی یک رفتار غیرمنتظره در سلول‌های موش است. بیماری‌های مزمن ریوی، عفونت‌ها و مواجهه با عوامل آسیب‌رسان می‌توانند به پوشش اپی‌تلیالی راه‌های هوایی صدمه بزنند و ظرفیت طبیعی ترمیم بافت را کاهش دهند. اگر مشخص شود که چه عواملی مهاجرت سلول‌های AT2 و تغییر هویت آن‌ها را کنترل می‌کنند، شاید بتوان در آینده از این سازوکارها برای تقویت بازسازی بافت استفاده کرد. برای نمونه، تنظیم دقیق سیگنال‌های SPP1 وITGB1 ممکن است در کنترل حرکت سلول‌ها به سمت محل آسیب اهمیت داشته باشد، درحالی‌که دست‌کاری هدفمند مسیر  Notch می‌تواند بر چگونگی تمایز سلول‌های مهاجر اثر بگذارد. البته چنین رویکردهایی هنوز به بررسی‌های گسترده‌تری نیاز دارند. فعال کردن بیش‌ازحد مسیرهای ترمیمی یا تغییر برنامه تمایز سلول‌ها بدون شناخت دقیق پیامدهای آن می‌تواند به بازسازی نامناسب بافت منجر شود. همچنین باید مشخص شود که سلول‌های تازه‌تشکیل‌شده تا چه اندازه می‌توانند عملکرد طبیعی سلول‌های جایگزین‌شده را به‌طور پایدار حفظ کنند. بخش مهم دیگری از تحقیقات آینده، بررسی این سازوکارها در بافت انسانی است. زیرا نتایج حاصل از مدل‌های حیوانی الزاماً به همان شکل در انسان تکرار نمی‌شوند.

پایان مطلب./