به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیری فرایندی زیستی و پیچیده است که با گذشت زمان، تغییرات گسترده‌ای در عملکرد سلول‌ها، فعالیت ژن‌ها و توانایی بافت‌ها برای حفظ تعادل داخلی ایجاد می‌کند. در این فرایند، سلول‌ها به‌تدریج بخشی از ظرفیت ترمیمی خود را از دست می‌دهند، پاسخ‌های التهابی نامناسب افزایش می‌یابند و سازوکارهای کنترل کیفیت پروتئین‌ها کارایی کمتری پیدا می‌کنند. با وجود آنکه تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی از عوامل شناخته‌شده مرتبط با پیری هستند، پژوهش‌های جدید نشان می‌دهند که نحوه تنظیم و استفاده از اطلاعات ژنتیکی نیز نقش مهمی در تعیین وضعیت زیستی سلول دارد.  شناسایی پروتئین SRSF1 به‌عنوان یکی از تنظیم‌کننده‌های مهم پیری سلولی، مسیر تازه‌ای برای بررسی امکان جوان‌سازی سلول‌ها معرفی کرده است. در این پژوهش، محققان با بررسی گسترده الگوهای بیان ژن تلاش کردند عواملی را شناسایی کنند که بتوانند ویژگی‌های مولکولی سلول‌های پیر را به وضعیت جوان‌تر نزدیک کنند، بدون آنکه هویت و عملکرد تخصصی آن‌ها از بین برود. اهمیت این رویکرد در آن است که به‌جای تمرکز بر یک ژن یا مسیر منفرد، شبکه‌ای از فرایندهای زیستی را هدف قرار می‌دهد که در کنار یکدیگر وضعیت سلول را در طول عمر شکل می‌دهند.

ردیابی سن زیستی از طریق الگوهای بیان ژن

یکی از مراحل اساسی این پژوهش، توسعه مدلی برای برآورد سن زیستی سلول‌ها بر اساس الگوهای بیان ژن بود. سن تقویمی تنها مدت‌زمان سپری‌شده از تولد یک فرد را نشان می‌دهد، اما سن زیستی به وضعیت عملکردی و مولکولی سلول‌ها و بافت‌ها اشاره دارد؛ دو نمونه از یک نوع سلول که از نظر سن تقویمی مشابه هستند، ممکن است از نظر میزان التهاب، توانایی ترمیم، فعالیت متابولیکی و وضعیت تنظیم ژن‌ها تفاوت‌های قابل‌توجهی داشته باشند. پژوهشگران با استفاده از داده‌های سلول‌های فیبروبلاست انسانی در محدوده سنی گسترده، الگویی مبتنی بر فعالیت ۲۹۲ ژن ایجاد کردند که تغییرات مرتبط با افزایش سن را در چندین فرایند زیستی منعکس می‌کرد.

غربالگری گسترده برای شناسایی تنظیم‌کننده‌های پیری

پس از توسعه مدل سن زیستی، محققان مجموعه‌ای از ژن‌های نامزد را برای بررسی توانایی آن‌ها در تغییر الگوهای بیان ژن مرتبط با پیری انتخاب کردند. در این مرحله، فعالیت ژن‌های مختلف با استفاده از روش بیان بیش‌ازحد بررسی شد تا مشخص شود افزایش فعالیت کدام‌یک می‌تواند وضعیت مولکولی سلول‌های پیر را به سمت الگویی جوان‌تر تغییر دهد. مجموعه آزمایشی شامل ۸۹ ژن نامزد و چند عامل شناخته‌شده مرتبط با تنظیم پیری و بازبرنامه‌ریزی سلولی بود. نتایج نشان داد که همه تغییرات ژنتیکی اثر یکسانی ندارند؛ برخی از عوامل تنها گروه محدودی از ژن‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند، در حالی که بعضی دیگر قادرند مجموعه گسترده‌تری از فرایندهای زیستی را تغییر دهند. در میان عوامل بررسی‌شده، SRSF1 به دلیل توانایی قابل‌توجه در بازتنظیم الگوهای بیان ژن و ایجاد امضای مولکولی مشابه سلول‌های جوان، توجه ویژه‌ای را به خود جلب کرد. این یافته اهمیت رویکردهای غربالگری مبتنی بر شبکه‌های ژنی را نشان می‌دهد.

SRSF1؛ پیوند میان  پردازش RNA و جوان‌سازی سلولی

پروتئین SRSF1 یکی از عوامل تنظیم‌کننده پردازش RNA است که در فرایند پیرایش یا اسپلیسینگ نقش دارد. در سلول‌های یوکاریوتی، اطلاعات ژنتیکی ابتدا در قالب RNA پیش‌ساز رونویسی می‌شوند و سپس با حذف اینترون‌ها و اتصال بخش‌های مناسب، مولکول RNA بالغ شکل می‌گیرد. فرایندی به نام پیرایش جایگزین به سلول اجازه می‌دهد از یک ژن، نسخه‌های متفاوتی از RNA تولید کند و در نتیجه تنوع پروتئین‌های ساخته‌شده را افزایش دهد. SRSF1 در انتخاب محل‌های پیرایش و تنظیم سرنوشت بسیاری از مولکول‌های RNA مشارکت می‌کند و از این طریق می‌تواند بر شبکه گسترده‌ای از فعالیت‌های سلولی اثر بگذارد. یافته‌های مطالعه جدید نشان داد که میزان بیان این عامل در فیبروبلاست‌های انسانی با افزایش سن کاهش می‌یابد و افزایش کنترل‌شده فعالیت آن می‌تواند الگوهای بیان ژن را به وضعیت جوان‌تر نزدیک کند. بررسی تغییرات RNA نیز نشان داد که این اثر با بازتنظیم فرایندهای پردازشRNA همراه است.

بازگشت به وضعیت جوان‌تر

یکی از مسائل مهم در پژوهش‌های جوان‌سازی سلولی، ایجاد تعادل میان معکوس‌کردن تغییرات وابسته به سن و حفظ هویت تخصصی سلول است. در روش‌های متداول بازبرنامه‌ریزی، عواملی مانند OCT4، SOX2، KLF4 و c-MYC که با نام مجموعه OSKM شناخته می‌شوند، می‌توانند سلول‌های بالغ را به سمت وضعیت پرتوان سوق دهند. این ویژگی در تولید سلول‌های بنیادی پرتوان القایی اهمیت زیادی دارد، اما فعال‌سازی نامناسب یا کنترل‌نشده چنین برنامه‌ای ممکن است هویت سلول را مختل کند و خطراتی از جمله تشکیل تومور را افزایش دهد. در پژوهش جدید، افزایش فعالیت SRSF1 توانست امضای رونویسی سلول‌های فیبروبلاست را به وضعیت جوان‌تر نزدیک کند، بدون آنکه فعال‌شدن گسترده برنامه‌های مرتبط با پرتوانی مشاهده شود. سلول‌ها ویژگی‌های ریخت‌شناختی معمول خود را حفظ کردند و تغییرات ایجادشده با ازدست‌رفتن آشکار هویت فیبروبلاستی همراه نبود. این موضوع SRSF1 را از نظر سازوکار عملکرد از رویکردهایی متمایز می‌کند که جوان‌سازی را از طریق بازگشت گسترده سلول به مراحل اولیه تکوین دنبال می‌کنند. بااین‌حال، حفظ هویت سلولی در شرایط آزمایشگاهی به‌تنهایی برای اثبات ایمنی بلندمدت کافی نیست و ارزیابی دقیق پیامدهای مولکولی و عملکردی این مداخله در بافت‌های مختلف همچنان ضروری خواهد بود.

کاهش نشانگرهای پیری و بهبود عملکرد سلول‌های بالغ

بررسی اثرات SRSF1 تنها به تغییر امضای بیان ژن محدود نماند و محققان چندین ویژگی عملکردی مرتبط با پیری را نیز ارزیابی کردند. نتایج آزمایش‌های سلولی نشان داد که افزایش فعالیت این پروتئین با کاهش برخی شاخص‌های پیری سلولی و تعدیل پاسخ‌های التهابی همراه است. همچنین، تغییراتی در فرایندهای مرتبط با حفظ تعادل پروتئینی مشاهده شد. فرایندهایی که برای جلوگیری از تجمع پروتئین‌های آسیب‌دیده و حفظ عملکرد طبیعی سلول اهمیت دارند. سلول‌های پیر معمولاً با افزایش فشارهای سلولی و کاهش کارایی بعضی از سامانه‌های نگهداری و ترمیم مواجه می‌شوند و این اختلالات می‌توانند به تشدید آسیب‌های وابسته به سن منجر شوند. در آزمایش‌های مربوط به فیبروبلاست‌ها، افزایش فعالیت SRSF1 با بهبود برخی ویژگی‌های مرتبط با ساخت کلاژن، پاسخ به تنش اکسیداتیو و ترمیم زخم نیز همراه بود، هرچند همه تغییرات مشاهده‌شده از نظر آماری معنادار نبودند.  برای بررسی اینکه آیا آثار مشاهده‌شده در سلول‌های کشت‌شده می‌توانند در یک موجود زنده نیز اهمیت داشته باشند، پژوهشگران فعالیت SRSF1 را در موش‌های پیر ارزیابی کردند. در این بخش، از سامانه‌ای برای القای کنترل‌شده بیان ژن استفاده شد تا امکان بررسی پیامدهای این مداخله در حیوانات فراهم شود. نتایج نشان داد که موش‌های دریافت‌کننده مداخله در مقایسه با گروه کنترل، روند کندتری در افزایش شاخص شکنندگی مرتبط با سن داشتند. بر اساس گزارش پژوهش، پیشرفت شکنندگی حدود ۴۴ درصد کاهش یافت و طول عمر میانه حیوانات نیز با افزایشی در حدود ۱۴ درصد همراه بود. این نتایج از اهمیت بالقوه تنظیم SRSF1 در فرایندهای مرتبط با پیری حمایت می‌کنند. اهمیت این پژوهش در شناسایی یک پروتئین منفرد خلاصه نمی‌شود، بلکه به روشی بازمی‌گردد که برای بررسی پیری به کار گرفته شده است. پیری نتیجه فعالیت یک ژن خاص نیست. این فرایند از برهم‌کنش شبکه‌ای از سازوکارهای تنظیمی، تغییرات اپی‌ژنتیکی، اختلال در پروتئوستاز، پاسخ‌های ایمنی و تغییرات متابولیکی شکل می‌گیرد. از این منظر، عواملی که توانایی تغییر هماهنگ چندین مسیر را دارند، ممکن است در مقایسه با مداخلات محدود به یک هدف مولکولی، ظرفیت بیشتری برای تعدیل برخی ویژگی‌های پیری داشته باشند. بااین‌حال، تنظیم‌کننده‌های مرکزی شبکه‌های زیستی معمولاً بر فرایندهای متعددی اثر می‌گذارند و همین گستردگی عملکرد می‌تواند پیامدهای ناخواسته‌ای ایجاد کند. SRSF1 نیز در فرایندهای بنیادی سلولی مشارکت دارد و تغییر فعالیت آن باید با توجه به نقش‌های متعدد این پروتئین بررسی شود. ارزیابی اثرات طولانی‌مدت، بررسی احتمال تغییرات نامطلوب در پردازش RNA، مطالعه پاسخ بافت‌های مختلف و تعیین میزان وابستگی نتایج به دوز و مدت مداخله، از جمله مراحل ضروری برای مشخص‌شدن ظرفیت درمانی آن هستند.

پایان مطلب./