به گزارش پایگاه اطلا رسانی بنیان، یکی از چالش‌های مهم در درمان‌های سلولی پیشرفته این است که داروهای موردنیاز برای کنترل بیماری یا جلوگیری از رد پیوند ممکن است هم‌زمان عملکرد سلول‌های درمانی را نیز مختل کنند. از سوی دیگر، سلول‌های مهندسی‌شده پس از ورود به بدن همیشه به‌سادگی قابل‌کنترل نیستند و پزشکان ابزارهای محدودی برای تنظیم انتخابی فعالیت آن‌ها در اختیار دارند. گروه پژوهشی مؤسسه WEHI با استفاده از فناوری ویرایش ژنوم موسوم به Prime Editing، راهکاری را توسعه داده است که در آن حساسیت سلول‌های T به داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی به‌صورت هدفمند تغییر می‌کند. در این روش، سلول‌ها می‌توانند در حضور تاکرولیموس، یکی از داروهای متداول سرکوب‌کننده ایمنی، عملکرد خود را حفظ کنند؛ درعین‌حال، حساسیت آن‌ها به سیکلوسپورین، دارویی با سازوکار مولکولی متفاوت، باقی می‌ماند.این ویژگی می‌تواند در آینده به پزشکان اجازه دهد از یک دارو برای فراهم‌کردن شرایط بقای سلول‌های درمانی و از داروی دیگر برای محدودکردن فعالیت آن‌ها استفاده کنند. پژوهشگران این رویکرد را در چند نوع سلول درمانی، از جمله سلول‌های اصلاح‌شده برای یک بیماری نادر ایمنی و سلول‌های T اختصاصی ویروس و CAR-T، بررسی کرده‌اند. با وجود نتایج امیدوارکننده، این فناوری هنوز در مرحله پیش‌بالینی قرار دارد و ایمنی و اثربخشی آن باید در مطالعات انسانی ارزیابی شود.

نتایج مطالعه

یافته‌ها نشان دادند که می‌توان با استفاده از ویرایش ژنوم، سلول‌های T را به‌گونه‌ای تغییر داد که در برابر تاکرولیموس مقاومت پیدا کنند، بدون آنکه حساسیت آن‌ها به سیکلوسپورین به همان شکل از بین برود. این ویژگی، اساس ایده کنترل دارویی عملکرد سلول‌های درمانی را تشکیل می‌دهد. در بخش مربوط به بیماری SPTCL-HLH، پژوهشگران توانستند جهش بیماری‌زای HAVCR2 را در سلول‌های بیماران اصلاح کنند و تغییر لازم برای مقاومت دارویی را نیز به آن‌ها اضافه کنند. در مدل‌های موش انسانی‌شده، سلول‌های اصلاح‌شده در حضور داروی سرکوب‌کننده ایمنی توانستند به‌صورت انتخابی گسترش یابند. این یافته نشان داد که امکان ترکیب اصلاح ژنتیکی مرتبط با بیماری و ایجاد مقاومت دارویی در یک جمعیت سلولی وجود دارد. یکی از نکات مهم مطالعه، بررسی ویژگی‌های ژنتیکی و سلولی پس از ویرایش بود. ارزیابی این ویژگی‌ها به پژوهشگران کمک کرد تا میزان موفقیت ویرایش و احتمال بروز تغییرات ناخواسته را بررسی کنند. بااین‌حال، محدودبودن تغییرات ناخواسته در شاخص‌های بررسی‌شده به معنای حذف کامل خطر تغییرات خارج از هدف نیست و ارزیابی‌های گسترده‌تر برای تعیین ایمنی بلندمدت همچنان ضروری است. در بررسی سلول‌های اختصاصی ویروس و CAR-T نیز مشخص شد که ایجاد مقاومت دارویی لزوماً عملکرد مؤثر این سلول‌ها را از بین نمی‌برد. سلول‌های مهندسی‌شده توانستند در شرایط سرکوب دارویی، عملکردهای ایمنی مورد انتظار را حفظ کنند. این موضوع نشان می‌دهد که راهبرد یادشده ممکن است فراتر از یک بیماری خاص قابل‌استفاده باشد.

دستاورد و اهمیت علمی

مهم‌ترین دستاورد این پژوهش، ارائه یک راهبرد ژنتیکی برای ایجاد کنترل انتخابی بر پاسخ سلول‌های درمانی به داروهای رایج است. این فناوری می‌تواند در آینده به پزشکان امکان دهد بدون نیاز به حذف کامل سلول‌های درمانی، شرایط بقای آن‌ها را تنظیم کنند. یکی از کاربردهای بالقوه، درمان بیمارانی است که پس از پیوند عضو به داروهای سرکوب‌کننده ایمنی نیاز دارند، اما هم‌زمان باید با عفونت‌های ویروسی مقابله کنند. در چنین شرایطی، سلول‌های T اختصاصی ویروس ممکن است برای کنترل عفونت مفید باشند، ولی داروهای ضدرد پیوند می‌توانند عملکرد آن‌ها را مختل کنند. ایجاد مقاومت دارویی انتخابی در سلول‌های درمانی ممکن است به کاهش این تعارض کمک کند و امکان حفظ بخشی از پاسخ ایمنی محافظتی را فراهم آورد. این رویکرد همچنین اهمیت فناوری‌های ویرایش دقیق ژنوم را در پزشکی شخصی‌سازی‌شده نشان می‌دهد. به‌جای استفاده از یک راهکار یکسان برای تمام بیماران، می‌توان ویژگی‌های ژنتیکی سلول‌ها را متناسب با بیماری و نیاز درمانی تغییر داد. چنین امکانی می‌تواند در آینده به تولید فرآورده‌های سلولی اختصاصی‌تر و سازگارتر با شرایط بیماران کمک کند. البته مقاومت دارویی سلول‌های درمانی به‌خودی‌خود تضمین‌کننده ایمنی نیست. موفقیت این فناوری به انتخاب دقیق داروها، میزان مقاومت ایجادشده، حفظ عملکرد طبیعی سلول‌ها و امکان کنترل پاسخ‌های ناخواسته وابسته خواهد بود.

محدودیت‌ها و چالش‌های پیش روی فناوری

با وجود نتایج امیدوارکننده، تبدیل این راهبرد به یک درمان قابل‌استفاده در بیمارستان‌ها به حل چند چالش مهم وابسته است. نخستین چالش، اطمینان از دقت و پایداری ویرایش ژنتیکی است. حتی فناوری‌های پیشرفته ویرایش ژنوم نیز ممکن است در مواردی تغییرات ناخواسته‌ای ایجاد کنند یا همه سلول‌ها را به یک اندازه اصلاح نکنند. بنابراین، پیش از استفاده بالینی باید مشخص شود چه درصدی از سلول‌ها تغییر موردنظر را دریافت می‌کنند و آیا این تغییرات در طول تکثیر و فعالیت سلول‌ها پایدار می‌مانند یا خیر. چالش دیگر به تفاوت شرایط آزمایشگاهی با بدن انسان مربوط می‌شود. سلول‌هایی که در محیط کشت یا مدل‌های حیوانی عملکرد مناسبی نشان می‌دهند، ممکن است در بدن انسان با محدودیت‌هایی مانند التهاب، کمبود مواد مغذی، فشارهای متابولیک و تعامل با سایر سلول‌های ایمنی مواجه شوند. ازاین‌رو، ارزیابی عملکرد سلول‌های اصلاح‌شده در شرایط پیچیده‌تر زیستی برای تعیین میزان کارایی واقعی آن‌ها ضروری است. یکی دیگر از ملاحظات مهم، انتخاب بیمار و شرایط درمانی مناسب است. مقاومت دارویی سلول‌ها در همه بیماری‌ها لزوماً مزیت ایجاد نمی‌کند؛ بلکه زمانی ارزشمند است که داروی موردنظر عملکرد سلول درمانی را مختل کند و در عین حال، ادامه مصرف آن برای کنترل بیماری یا جلوگیری از رد پیوند ضروری باشد. به همین دلیل، کاربرد بالینی این فناوری احتمالاً به شرایطی محدود خواهد شد که در آن‌ها مزیت حفظ فعالیت سلول‌های اصلاح‌شده از خطرهای احتمالی بیشتر باشد. در نهایت، تولید سلول‌های ویرایش‌شده با کیفیت یکنواخت، کنترل آلودگی، بررسی هویت و عملکرد سلول‌ها و رعایت الزامات سخت‌گیرانه تولید فرآورده‌های سلولی از دیگر موانع ورود این روش به درمان بالینی هستند. اگرچه استفاده از داروهای موجود می‌تواند اجرای راهبرد را ساده‌تر کند، خود فرآیند تولید و کنترل کیفیت سلول‌های مهندسی‌شده همچنان به زیرساخت تخصصی و ارزیابی‌های دقیق نیاز دارد.

گام بعدی مطالعه

پژوهشگران WEHI اعلام کرده‌اند که در حال حرکت به‌سوی آماده‌سازی نخستین کارآزمایی انسانی هستند. در این مرحله، یکی از مهم‌ترین پرسش‌ها آن است که آیا تغییرات ژنتیکی ایجادشده می‌توانند در بدن انسان نیز به همان اندازه دقیق و قابل‌پیش‌بینی عمل کنند. مطالعات آینده باید ایمنی و پایداری تغییرات ژنتیکی، مدت بقای سلول‌های اصلاح‌شده، احتمال ایجاد تغییرات ناخواسته و نحوه پاسخ آن‌ها به داروهای مختلف را بررسی کنند. همچنین لازم است مشخص شود که آیا مقاومت به یک دارو و حفظ حساسیت به داروی دیگر می‌تواند در شرایط بالینی، کنترل مؤثر و قابل‌اعتمادی ایجاد کند یا خیر. در مطالعات انسانی، بررسی دوز سلول‌های تزریق‌شده، مدت ماندگاری آن‌ها در بدن، میزان تکثیر و احتمال ایجاد عوارض ناخواسته اهمیت ویژه‌ای خواهد داشت. همچنین باید روشن شود که آیا استفاده از این سلول‌ها به تنظیم متفاوت دوز داروهای سرکوب‌کننده ایمنی نیاز دارد و چگونه می‌توان در صورت بروز عارضه، فعالیت سلول‌ها را با اطمینان کنترل کرد. در صورت موفقیت مراحل بعدی، این فناوری ممکن است برای گروه‌های مختلف بیماران، از مبتلایان به اختلالات نادر سیستم ایمنی گرفته تا دریافت‌کنندگان پیوند و برخی بیماران سرطانی، کاربرد داشته باشد. بااین‌حال، مسیر تبدیل این یافته به درمان بالینی به نتایج کارآزمایی‌های انسانی و ارزیابی دقیق نسبت سود به خطر وابسته است.

جمع‌بندی

پژوهش مؤسسه WEHI گامی تازه در جهت توسعه سلول‌درمانی‌های قابل‌کنترل به شمار می‌رود. این رویکرد به‌جای تکیه صرف بر خاموش‌کردن یا حذف سلول‌های مهندسی‌شده، تلاش می‌کند با تغییر دقیق ژنوم، پاسخ آن‌ها به داروهای موجود را تنظیم کند. اگر این راهبرد در مطالعات انسانی نیز ایمن و مؤثر باشد، می‌تواند به توسعه درمان‌هایی کمک کند که با نیازهای پیچیده بیماران سازگارتر هستند و امکان مدیریت دقیق‌تر عملکرد سلول‌های درمانی را فراهم می‌کنند. در حال حاضر، مهم‌ترین ارزش این دستاورد ارائه یک چارچوب پیش‌بالینی امیدوارکننده است؛ چارچوبی که ظرفیت آن برای تغییر شیوه طراحی درمان‌های سلولی هنوز باید در مطالعات بالینی مشخص شود.

پایان مطالب/.