یادداشت
فعال‌سازی ماکروفاژها، مسیر تازه‌ای برای مقابله با لنفوم
پژوهشگران با توسعه و غربالگری گسترده آنتی‌بادی‌های دو عملکردی، رویکردی نوین برای تقویت فعالیت ضدسرطانی ماکروفاژها و بهبود هدف‌گیری لنفوم سلول B معرفی کرده‌اند که می‌تواند به توسعه درمان‌های ایمنی مؤثرتر کمک کند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان سرطان با کمک سیستم ایمنی بدن طی سال‌های اخیر به یکی از مهم‌ترین محورهای پژوهش‌های زیست‌پزشکی تبدیل شده است. اما با وجود پیشرفت‌های قابل‌توجه، همه سلول‌های ایمنی توانایی یکسانی در شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی ندارند. در این میان، ماکروفاژها به‌عنوان یکی از اجزای اصلی سیستم ایمنی ذاتی، نقش مهمی در شناسایی، بلع و تجزیه سلول‌های آسیب‌دیده و عوامل بیگانه ایفا می‌کنند. پژوهشگران اکنون در تلاش‌اند با طراحی آنتی‌بادی‌های مهندسی‌شده، توانایی این سلول‌ها را برای مقابله با تومورها افزایش دهند. در همین راستا روشی مبتنی بر غربالگری گسترده و مهندسی پرسرعت آنتی‌بادی‌های دوویژه‌ای معرفی کرده است که می‌تواند شناسایی ترکیبات مؤثر برای تحریک فعالیت ضدسرطانی ماکروفاژها را تسهیل کند. این روش با تمرکز بر لنفوم سلول B، مجموعه‌ای از آنتی‌بادی‌ها را شناسایی کرده است که در آزمایش‌های پیش‌بالینی توانسته‌اند حذف سلول‌های بدخیم را به‌وسیله ماکروفاژها افزایش دهند. اهمیت این یافته تنها به معرفی چند مولکول جدید محدود نمی‌شود؛ بلکه رویکرد پژوهشگران می‌تواند شیوه انتخاب و ارزیابی آنتی‌بادی‌های ضدسرطان را نیز تغییر دهد و مسیر شناسایی درمان‌های هدفمندتر را هموار کند.
چرا سلول‌های سرطانی از حمله ماکروفاژها جان سالم به در می‌برند
لنفوم‌های سلول B گروهی از بدخیمی‌های خونی هستند که از لنفوسیت‌های B منشأ می‌گیرند و انواع مختلفی از جمله لنفوم منتشر سلول B بزرگ و لنفوم بورکیت را در بر می‌گیرند. با وجود موفقیت برخی درمان‌های مبتنی بر آنتی‌بادی، بیماری در تعدادی از بیماران به درمان پاسخ کافی نمی‌دهد یا پس از مدتی به آن مقاوم می‌شود. یکی از دلایل این وضعیت، توانایی سلول‌های سرطانی در دست‌کاری پیام‌های مولکولی تنظیم‌کننده فعالیت سلول‌های ایمنی است. برای مثال، پروتئینCD47 که روی سطح بسیاری از سلول‌ها، از جمله سلول‌های سرطانی، بیان می‌شود، با اتصال به گیرنده SIRPα روی ماکروفاژها پیامی بازدارنده ایجاد می‌کند. این پیام به ماکروفاژ هشدار می‌دهد که سلول مقابل را ببلعد و به این ترتیب، تومور می‌تواند از یکی از سازوکارهای دفاعی بدن فرار کند. در مقابل، آنتی‌بادی‌هایی که به آنتی‌ژن‌های سطح سلول سرطانی متصل می‌شوند، می‌توانند آن را برای شناسایی و بلع توسط ماکروفاژها علامت‌گذاری کنند. این فرایند که فاگوسیتوز سلولی وابسته به آنتی‌بادی نام دارد، یکی از سازوکارهای مهم اثرگذاری داروهای آنتی‌بادی‌محور است. با این حال، کارایی آن به تعادل میان پیام‌های فعال‌کننده و مهارکننده بستگی دارد. بنابراین، تنها اتصال یک آنتی‌بادی به سلول سرطانی لزوماً به معنای نابودی مؤثر آن نیست. در مطالعه جدید، پژوهشگران به‌جای محدود کردن بررسی‌ها به چند آنتی‌ژن شناخته‌شده، مجموعه گسترده‌ای از مولکول‌های سطح سلول را بررسی کردند تا مشخص شود کدام اهداف می‌توانند ماکروفاژها را به حمله مؤثرتر به سلول‌های لنفومی وادار کنند. این رویکرد که بر شناسایی عملکردی اهداف سطح سلولی تمرکز دارد، امکان ارزیابی هم‌زمان اتصال آنتی‌بادی‌ها و تأثیر واقعی آن‌ها بر حذف سلول‌های بدخیم را فراهم می‌کند. پژوهشگران ابتدا آزمایش‌هایی را در سامانه‌های موشی انجام دادند و سپس نتایج را در مدل‌های انسانی بررسی کردند. در بخش انسانی، آنتی‌بادی‌هایی علیه مجموعه‌ای از آنتی‌ژن‌های سطحی در کنار ماکروفاژهای مشتق‌شده از مونوسیت‌های انسانی و سلول‌های لنفوم کشت داده شدند. میزان باقی‌ماندن و رشد سلول‌های سرطانی در شرایط مختلف، شاخصی برای ارزیابی فعالیت ضدتوموری بود. نتایج نشان داد برخی اهداف کمتر بررسی‌شده، از جمله CD38، CXCR4، CD147 و CD71، می‌توانند در تحریک فعالیت ضدسرطانی ماکروفاژها نقش داشته باشند. همچنین، مولکول‌هایی مانندCD24 و گیرنده مهاریLILRB1 به‌عنوان اهدافی مطرح شدند که دست‌کاری آن‌ها ممکن است بر تعامل میان سلول‌های سرطانی و ماکروفاژها اثر بگذارد. این یافته‌ها نشان می‌دهند که ظرفیت یک آنتی‌بادی برای تحریک پاسخ ایمنی را نمی‌توان صرفاً از میزان اتصال آن به سلول هدف پیش‌بینی کرد و ارزیابی عملکردی برای انتخاب گزینه‌های درمانی مناسب ضروری است.
یک مولکول با دو مأموریت
یکی از بخش‌های مهم پژوهش، توسعه آنتی‌بادی‌های دو عملکردی بود. مولکول‌هایی که می‌توانند دو هدف مولکولی متفاوت را به‌طور هم‌زمان شناسایی کنند. در طراحی مورد بررسی، یک بخش آنتی‌بادی برای اتصال به هدفی روی سلول لنفومی در نظر گرفته شد و بخش دیگر به‌گونه‌ای طراحی شد که مسیرهای تنظیم‌کننده فعالیت ماکروفاژها را تحت تأثیر قرار دهد. این ترکیب می‌تواند دو مانع را هم‌زمان هدف بگیرد: از یک سو، شناسایی سلول سرطانی را تقویت کند و از سوی دیگر، پیام‌های مهارکننده فاگوسیتوز را کاهش دهد. برای ارزیابی این ایده، پژوهشگران ۱۵۶ آنتی‌بادی دوویژه‌ای طراحی و تولید کردند و آن‌ها را از نظر میزان تولید، اتصال به سلول‌های هدف، فعالیت ضدتوموری و اتصال به گلبول‌های قرمز بررسی کردند. استفاده از ساختار مهندسی‌شده‌ای مبتنی بر قطعات متغیر تک‌زنجیره‌ای آنتی‌بادی متصل به بخش Fc، فرایند تولید و ترکیب این مولکول‌ها را ساده‌تر کرد. این طراحی همچنین به کاهش مشکل جفت‌شدن نادرست زنجیره‌های آنتی‌بادی کمک می‌کند؛ مسئله‌ای که در برخی روش‌های متداول تولید آنتی‌بادی‌های دوویژه‌ای می‌تواند پیچیدگی فنی و هزینه توسعه را افزایش دهد. در نتیجه، پژوهشگران توانستند مجموعه‌ای از مولکول‌ها را با سرعت بیشتری تولید و به‌صورت مقایسه‌ای ارزیابی کنند. چنین رویکردی می‌تواند در آینده امکان بررسی تعداد بسیار بیشتری از ترکیب‌های مولکولی را فراهم کند.
ترکیب هدف‌گیری CD38 با مهار پیام‌های ضدفاگوسیتوز
در میان مولکول‌های بررسی‌شده، آنتی‌بادی دوویژه‌ای با نام WTa2d1×CD38 عملکرد امیدوارکننده‌ای نشان داد. این مولکول از یک بخش مبتنی بر دامنه گیرنده SIRPα برای مختل کردن پیام مهاری مرتبط با CD47 و بخشی دیگر برای شناسایی CD38 بهره می‌گیرد. CD38 پروتئینی سطحی است که در برخی بدخیمی‌های خونی، از جمله شماری از لنفوم‌ها، بیان می‌شود و پیش‌تر نیز به‌عنوان هدف درمان‌های آنتی‌بادی‌محور مورد توجه قرار گرفته است. طراحی این مولکول به‌گونه‌ای بود که ضمن تقویت فعالیت ماکروفاژها، اتصال ناخواسته به گلبول‌های قرمز را محدود کند. این موضوع از نظر ایمنی اهمیت دارد، زیرا CD47 روی بسیاری از سلول‌های طبیعی بدن، به‌ویژه گلبول‌های قرمز، نیز وجود دارد و هدف‌گیری گسترده آن می‌تواند خطر عوارض خونی را افزایش دهد. در آزمایش‌های انجام‌شده با چند رده سلولی لنفوم انسانی، این آنتی‌بادی توانست فعالیت ضدتوموری ماکروفاژها را به میزان قابل‌توجهی افزایش دهد. پژوهشگران همچنین گزارش کردند که عملکرد آن در شرایط آزمایشگاهی از نظر برخی شاخص‌ها از ریتوکسیماب، یکی از آنتی‌بادی‌های شناخته‌شده برای درمان لنفوم سلول B، و داراتوموماب، آنتی‌بادی هدف‌گیرنده CD38، بهتر بود. با این حال، این مقایسه به آزمایش‌های پیش‌بالینی مربوط است و به‌تنهایی برتری بالینی این مولکول را اثبات نمی‌کند.
مقابله با مقاومت درمانی از طریق فعال‌سازی ایمنی ذاتی
یکی از مشکلات مهم درمان لنفوم، بروز مقاومت به داروهایی است که در مراحل اولیه بیماری مؤثر بوده‌اند. در چنین شرایطی، سلول‌های بدخیم ممکن است با تغییر بیان آنتی‌ژن‌های سطحی یا تغییر تعامل خود با سلول‌های ایمنی، از اثر درمان فرار کنند. پژوهشگران در مطالعه جدید بررسی کردند که آیا آنتی‌بادی دوویژه‌ای منتخب می‌تواند در برابر برخی رده‌های سلولی مقاوم به ریتوکسیماب نیز فعالیت داشته باشد یا خیر. نتایج نشان داد WTa2d1×CD38 در مدل‌های کشت سلولی حاوی ماکروفاژها توانست فعالیت ضدتوموری قابل‌توجهی ایجاد کند، حتی در شرایطی که پاسخ به ریتوکسیماب یا داراتوموماب محدود بود. این نتیجه از آن جهت اهمیت دارد که آنتی‌بادی جدید صرفاً به یک سازوکار وابسته نیست؛ بلکه با ترکیب شناسایی سلول بدخیم و تعدیل سیگنال‌های مهاری، مسیر دیگری را برای حذف سلول‌های سرطانی فعال می‌کند. با وجود این، مقاومت به درمان پدیده‌ای پیچیده است و نتایج حاصل از چند رده سلولی نمی‌تواند تمام انواع مقاومت مشاهده‌شده در بیماران را بازنمایی کند. بررسی نمونه‌های توموری بیماران، تفاوت‌های ژنتیکی لنفوم‌ها و تأثیر محیط اطراف تومور برای مشخص شدن میزان کاربرد این راهبرد ضروری خواهد بود. با وجود نتایج امیدوارکننده، یکی از ملاحظات اصلی در توسعه درمان‌های مبتنی بر مهارCD47، احتمال آسیب به سلول‌های طبیعی بدن است. این پروتئین به‌طور گسترده روی سطح سلول‌ها بیان می‌شود و حضور آن روی گلبول‌های قرمز می‌تواند موجب جذب دارو به این سلول‌ها و بروز عوارض خونی شود. به همین دلیل، پژوهشگران در طراحی آنتی‌بادی دوویژه‌ای از یک دامنه با میل اتصال پایین‌تر به مسیر CD47 استفاده کردند تا فعالیت ضدتوموری حفظ شود، اما اتصال ناخواسته به سلول‌های سالم کاهش یابد. بررسی‌های آزمایشگاهی نشان داد برخی از آنتی‌بادی‌های دارای فعالیت ضدلنفومی قوی، اتصال کمتری به گلبول‌های قرمز داشتند؛ ویژگی‌ای که می‌تواند در انتخاب نامزدهای مناسب برای توسعه دارویی مؤثر باشد. با این حال، اتصال کمتر به گلبول‌های قرمز در آزمایشگاه به معنای اثبات ایمنی در بدن انسان نیست. عواملی مانند توزیع دارو در بافت‌ها، مدت حضور آن در گردش خون، واکنش‌های التهابی و تأثیر آن بر سایر سلول‌های ایمنی نیز باید بررسی شوند. افزون بر این، ماکروفاژها در شرایط مختلف می‌توانند عملکردهای متفاوتی داشته باشند و تحریک آن‌ها باید به‌گونه‌ای تنظیم شود که ضمن افزایش حذف سلول‌های سرطانی، آسیب غیرضروری به بافت‌های سالم ایجاد نکند.
از نتایج آزمایشگاهی تا ارزیابی در بیماران
گام بعدی برای تبدیل این یافته‌ها به یک درمان قابل‌استفاده، بررسی دقیق عملکرد آنتی‌بادی‌های منتخب در مدل‌های پیش‌بالینی و سپس کارآزمایی‌های بالینی است. هرچند پژوهشگران در مدل‌های موشی مبتلا به لنفوم، پاسخ‌های ضدتوموری قابل‌توجهی گزارش کرده‌اند، تفاوت میان سیستم ایمنی موش و انسان می‌تواند بر اثربخشی و ایمنی درمان اثر بگذارد. همچنین، لنفوم‌های سلول B از نظر ویژگی‌های مولکولی، میزان بیان CD38 و سایر آنتی‌ژن‌های سطحی و ترکیب سلول‌های ایمنی موجود در ریزمحیط تومور با یکدیگر تفاوت دارند. بنابراین، ممکن است یک آنتی‌بادی در گروهی از بیماران عملکرد مطلوبی داشته باشد، اما برای بیمارانی با ویژگی‌های زیستی متفاوت مناسب نباشد. شناسایی نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده پاسخ، تعیین دوز مناسب، بررسی احتمال ایجاد مقاومت و ارزیابی عوارض خونی از جمله موضوعاتی هستند که باید در مراحل بعدی مورد توجه قرار گیرند. از سوی دیگر، روش غربالگری معرفی‌شده می‌تواند برای بررسی اهداف سطحی در سرطان‌های دیگر نیز به کار گرفته شود و به شناسایی ترکیب‌هایی کمک کند که ماکروفاژها یا دیگر سلول‌های ایمنی ذاتی را به شکل انتخابی‌تری فعال می‌کنند. اهمیت اصلی این پیشرفت در ارائه یک داروی قطعی نیست، بلکه در فراهم کردن چارچوبی کارآمد برای شناسایی و مقایسه درمان‌های ایمنی جدید است؛ چارچوبی که در صورت تأیید نتایج در مطالعات انسانی، می‌تواند به توسعه گزینه‌های درمانی دقیق‌تر برای بیماران مبتلا به لنفوم و دیگر بدخیمی‌ها کمک کند.
پایان مطلب./