به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان‌های دوران کودکی، به‌ویژه تومورهای جامد تهاجمی، همچنان از چالش‌های مهم پزشکی و انکولوژی محسوب می‌شوند. محدود بودن گزینه‌های درمانی، احتمال عود بیماری و مقاومت برخی تومورها به درمان‌های متداول، ضرورت توسعه روش‌های درمانی هدفمند را افزایش داده است. در مطالعه جدیدی که با همکاری پژوهشگران مرکز سرطان کودکان Princess Máxima در هلند و چند مرکز علمی بین‌المللی انجام شده، از ارگانوئیدهای توموری بیمارمحور برای شناسایی پروتئین‌های سطح سلول‌های سرطانی استفاده شده است. پژوهشگران با بهره‌گیری از روش پروتئومیکس سطح سلولی و تلفیق داده‌های پروتئینی و ژنی، پروتئین ROBO1 را به‌عنوان یک هدف بالقوه برای سلول‌های CAR-T معرفی کردند. بررسی‌های آزمایشگاهی نشان داد سلول‌های CAR-T اختصاصی ROBO1 قادرند سلول‌های توموری را در ارگانوئیدهای حاصل از تومور رابدویید بدخیم،رابدومیوسارکوم و نوروبلاستوما از بین ببرند. همچنین، ارزیابی‌های انجام‌شده در مدل‌های حیوانی تومور رابدویید بدخیم، کاهش توده توموری و افزایش معنی‌دار بقا را نشان داد.

شیوه مطالعاتی؛ استفاده از پروتئومیکس برای یافتن هدف مولکولی ROBO1

در مطالعه جدید، پژوهشگران برای شناسایی اهداف بالقوه سلول‌درمانی، از ارگانوئیدهای مشتق‌شده از تومور رابدویید بدخیم و ارگانوئیدهای طبیعی کلیه متعلق به همان بیماران استفاده کردند. این مقایسه اهمیت زیادی داشت؛ زیرا هدف فقط شناسایی پروتئینی نبود که در سلول‌های سرطانی وجود دارد، بلکه پژوهشگران می‌خواستند مشخص کنند کدام مولکول‌ها در سطح سلول‌های توموری نسبت به بافت طبیعی، الگوی بیان مناسب‌تری دارند. نخستین مرحله پژوهش بر پایه پروتئومیکس سطح سلولی انجام شد. در این روش، مجموعه پروتئین‌های موجود در سطح سلول‌ها بررسی می‌شود. پروتئین‌های سطحی از این جهت اهمیت دارند که گیرنده‌های مهندسی‌شده CAR باید بتوانند به مولکول‌های قابل‌دسترسی روی سطح سلول هدف متصل شوند. بنابراین، شناسایی پروتئین‌های سطحی نسبت به بررسی صرف پروتئین‌های داخل سلولی، ارتباط مستقیم‌تری با طراحی سلول‌های CAR-T دارد. برای انجام این بررسی، پژوهشگران از طیف‌سنجی جرمی مبتنی بر پروتئومیکس استفاده کردند. این فناوری امکان شناسایی و مقایسه تعداد زیادی از پروتئین‌ها را فراهم می‌کند و به پژوهشگران اجازه می‌دهد تفاوت‌های مولکولی میان ارگانوئیدهای توموری و طبیعی را ارزیابی کنند.

نتایج؛ از شناسایی پروتئین سطحی تا کاهش تومور در مدل حیوانی

یکی از مهم‌ترین یافته‌های این پژوهش، شناسایی بیان قوی و نسبتاً یکنواخت ROBO1 در نمونه‌های تومور رابدویید بدخیم و تعدادی دیگر از تومورهای کودکان بود. این ویژگی اهمیت زیادی دارد؛ زیرا ناهمگونی بیان آنتی‌ژن در سلول‌های سرطانی می‌تواند یکی از دلایل شکست درمان‌های هدفمند باشد. اگر یک هدف مولکولی تنها در بخشی از سلول‌های توموری بیان شود، سلول‌های سرطانی فاقد آن هدف ممکن است از حمله سلول‌های ایمنی فرار کنند و به رشد خود ادامه دهند. بنابراین، وجود الگوی بیان گسترده‌تر و یکنواخت‌تر می‌تواند احتمال شناسایی تعداد بیشتری از سلول‌های توموری را افزایش دهد. نتایج آزمایش‌های هم‌کشتی نشان داد سلول‌های CAR-T اختصاصی ROBO1 توانایی قابل‌توجهی در از بین بردن سلول‌های سرطانی دارند. این اثر در ارگانوئیدهای حاصل از سه نوع تومور شامل تومور رابدویید بدخیم، رابدومیوسارکوم و نوروبلاستوما مشاهده شد.

دستاورد پژوهش؛ ارگانوئیدها به‌عنوان ابزار توسعه درمان‌های دقیق‌تر سرطان

دستاورد اصلی این مطالعه را می‌توان در دو سطح بررسی کرد. نخست، شناسایی ROBO1 به‌عنوان یک هدف مولکولی بالقوه برای سلول‌درمانی CAR-T در تعدادی از تومورهای جامد کودکان و دوم، نشان دادن ظرفیت ارگانوئیدهای بیمارمحور برای شناسایی و اعتبارسنجی اهداف درمانی جدید. در واقع، این پژوهش نشان می‌دهد ارگانوئیدها تنها مدل‌هایی برای مطالعه رشد و تمایز سلولی یا بررسی پاسخ به داروها نیستند، بلکه می‌توانند در مراحل طراحی درمان‌های سلولی نیز نقش داشته باشند. یکی از محدودیت‌های مهم توسعه CAR-T برای تومورهای جامد، نبود اهداف اختصاصی و قابل‌اعتماد است. در بسیاری از سرطان‌ها، پروتئین‌هایی که روی سطح سلول توموری بیان می‌شوند، ممکن است در بافت‌های طبیعی نیز وجود داشته باشند. در چنین شرایطی، هدف‌گیری یک آنتی‌ژن می‌تواند خطر آسیب به بافت‌های سالم را به همراه داشته باشد. مقایسه ارگانوئیدهای توموری با ارگانوئیدهای طبیعی متعلق به همان بیمار، یک فرصت ارزشمند برای بررسی این تفاوت‌ها فراهم می‌کند. این رویکرد می‌تواند به انتخاب اهدافی کمک کند که از نظر میزان بیان، دسترسی و ویژگی‌های مولکولی برای طراحی درمان مناسب‌تر هستند. از سوی دیگر، استفاده از ارگانوئیدهای چندگانه به پژوهشگران اجازه می‌دهد عملکرد یک سلول درمانی را در برابر نمونه‌های متفاوت توموری بررسی کنند. این موضوع به‌ویژه در سرطان‌های کودکان اهمیت دارد؛ زیرا حتی بیمارانی که از نظر تشخیص بالینی در یک گروه قرار می‌گیرند، ممکن است از نظر ویژگی‌های مولکولی و پاسخ درمانی تفاوت‌های چشمگیری داشته باشند. این مطالعه همچنین نشان می‌دهد ترکیب فناوری‌های پروتئومیکس، ترنسکریپتومیکس، مهندسی سلول‌های ایمنی و مدل‌سازی سه‌بعدی بافت می‌تواند مسیر شناسایی اهداف درمانی را دقیق‌تر و هدفمندتر کند.

گام بعدی مطالعه؛ از نتایج پیش‌بالینی تا ارزیابی ایمنی و امکان ورود به درمان انسانی

با وجود نتایج امیدوارکننده، استفاده از CAR-T اختصاصی ROBO1 در بیماران هنوز به بررسی‌های بیشتری نیاز دارد. یکی از مهم‌ترین موضوعات در ادامه این مسیر، ارزیابی دقیق ایمنی این سلول‌ها است. از آنجا که ROBO1 ممکن است در برخی بافت‌های طبیعی نیز بیان شود، لازم است میزان و الگوی بیان آن در اندام‌های مختلف بدن به‌طور گسترده بررسی شود. این موضوع اهمیت ویژه‌ای دارد؛ زیرا فعال شدن سلول‌های CAR-T علیه سلول‌های طبیعی دارای آنتی‌ژن هدف می‌تواند به بروز عوارض ناخواسته منجر شود. همچنین باید مشخص شود سلول‌های CAR-T تا چه اندازه می‌توانند در محیط پیچیده تومورهای جامد زنده بمانند، تکثیر شوند و عملکرد ضدتوموری خود را حفظ کنند. بررسی احتمال ایجاد مقاومت توموری، کاهش بیان ROBO1 در طول درمان و توانایی سلول‌های سرطانی برای فرار از شناسایی ایمنی نیز از موضوعات مهم پژوهش‌های آینده خواهد بود.

جمع‌بندی

مطالعه جدید منتشرشده در Nature Communications نمونه‌ای از نقش رو به گسترش فناوری ارگانوئیدها در توسعه درمان‌های سلولی و هدفمند سرطان است. پژوهشگران با مقایسه ارگانوئیدهای توموری و طبیعی، استفاده از پروتئومیکس سطح سلولی و تلفیق داده‌های مولکولی، موفق شدند ROBO1 را به‌عنوان یک هدف بالقوه برای سلول‌های CAR-T شناسایی کنند. فعالیت ضدتوموری این سلول‌ها در ارگانوئیدهای مشتق‌شده از چند نوع سرطان کودکان و همچنین کاهش تومور و افزایش بقا در مدل حیوانی، اهمیت این یافته را دوچندان کرده است. اگرچه هنوز نمی‌توان این روش را درمانی آماده برای استفاده بالینی دانست، نتایج پژوهش نشان می‌دهد ترکیب ارگانوئیدهای بیمارمحور با مهندسی سلول‌های ایمنی می‌تواند به شناسایی اهداف درمانی جدید و توسعه روش‌های دقیق‌تر مقابله با سرطان کمک کند. در چشم‌انداز آینده، چنین مدل‌هایی ممکن است نه‌تنها در کشف درمان‌های جدید، بلکه در انتخاب درمان مناسب برای هر بیمار و حرکت به سوی پزشکی شخصی‌سازی‌شده نیز نقش مهمی ایفا کنند.

پایان مطالب/.