بر گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ای دانشمندان دانشکده پزشکی UNC پیشرفت چشمگیری در زمینه برنامه ریزی مجدد سلولی برای بازسازی اندام‌ها داشته اند، زیرا به تازگی یک فاکتور رونویسی مهم برای تولید سلول‌های قلبی را کشف کرده‌اند که می‌تواند نقش مهمی در ترمیم و درمان قلب‌های آسیب دیده داشته باشد. این کشف می‌تواند نقش مهمی در توسعه داروهای آینده برای درمان قلب‌های بیمار باشد. یافته‌های این مطالعه در مجله cell stem cell منتشر شده است، در واقع در این کار دانشمندان دانشگاه کارولینای شمالی در Chapel Hill  روش ساده‌تر و کارآمدتری را برای برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های بافت اسکار (فیبروبلاست) برای تبدیل شدن به سلول‌های ماهیچه قلب سالم (کاردیومیوسیت) کشف کردند.

فرایند برنامه‌ریزی مجدد مستقیم

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که برای باز برنامه‌ریزی مستقیم سلول‌های سوماتیک تمایز یافته به یک نوع سلول متمایز متفاوت، مجموعه‌های تعریف ‌شده‌ای از فاکتورهای رونویسی می‌توانند مستقیماً سلول بالغ را بدون عبور از حالت پرتوان به یک سلول تمایز یافته بالغ دیگری برنامه‌ریزی مجدد کنند. علم برنامه‌ریزی مجدد مستقیم زمینه‌های بیولوژی سلول‌های بنیادی و پزشکی بازساختی را متحول کرده است. با این حال، مکانیسم‌های رایج حاکم بر چگونگی برنامه‌ریزی مجدد سلول‌ها تحت بازسازی فاکتورهای رونویسی (یعنی بازسازی تنظیم‌کننده) مورد بررسی قرار نگرفته است. بنابراین برای داشتن جمعیت‌های خالص تمایزی از یک نوع سلول، لازم است عوامل رونویسی تنظیمی ویژه و رایج  برای این عمل را شناسایی‌ کنیم.

استفاده از پروتئین Ascl1 برای تبدیل فیبروبلاست‌ها به کاردیومیوسیت

پس از حمله قلبی یا هر بیماری قلبی دیگری که رخ می‌دهد سلول‌های فیبروبلاست‌ موجود در اندام قلب، بافت فیبری و سفتی را تولید می‌کنند که موجب نارسایی قلبی می‌شود. بنابراین نحوه تبدیل فیبروبلاست‌ها به کاردیومیوسیت، به عنوان یک استراتژی بالقوه آینده برای درمان این بیماری رایج و کشنده در حال بررسی است. ولی در این مطالعه در کمال تعجب مشاهده شد که کلید تکنیک جدید برای ساخت کاردیومیوسیت یک پروتئین کنترل کننده به نام Ascl1 است، این پروتئین که درحال حاضر تنها به عنوان پروتئینی حیاتی در تبدیل فیبروبلاست‌ها به سلول‌های عصبی شناخته شده است، اما اکنون محققان به این نتیجه رسیدند که Ascl1 تنها مختص تولید سلول‌های عصبی نیست. Li Qian، نویسنده ارشد این مطالعه، دکترا، دانشیار دپارتمان پاتولوژی و آزمایشگاه پزشکی UNC و معاون مدیر موسسه قلب McAllister در دانشکده پزشکی UNC می‌گوید: «این یک یافته بسیار ارزشمند است و ما انتظار داریم که این ژن کلیدی در برنامه توسعه درمان‌های قلبی آینده و هم در انواع برنامه ریزی مجدد سلولی درمانی مفید باشد.

هدف از بکارگیری این روش در کارازمایی بالینی

دانشمندان در 15 سال گذشته تکنیک‌های مختلفی را برای برنامه ریزی مجدد سلول‌های بالغ برای تبدیل شدن به سلول‌های بنیادی و سپس القای آنها برای تبدیل شدن به سلول‌های بالغ از نوع دیگری توسعه داده‌اند. ولی اخیراً، دانشمندان راه‌هایی را برای انجام مستقیم این برنامه‌ریزی مجدد پیدا کرده‌اند( مستقیماً از یک نوع سلول بالغ به نوع دیگر). زیرا امید این بود که وقتی این روش‌ها در کارهای بالینی از حداکثر ایمنی، اثربخشی و کارآمدی برخوردار بودند، پزشکان بتوانند با یک تزریق ساده یک پروتئین به بیماران ، موجب برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های مضر به سلول‌های مفید شوند.

در مطالعه جدید، اعضای تیم Qian، از جمله نویسندگان اول، Haofei Wang، محقق فوق دکترا و Benjamin Keepers، دانشجوی دکترا، از سه تکنیک موجود برای برنامه‌ریزی مجدد فیبروبلاست‌های موش به سلول‌های قلبی، سلول‌های کبدی و سلول‌های عصبی ‌استفاده کردند. هدف آنها در فهرست کردن و نوشتن مقایسه تغییرات الگوهای فعالیت ژنی سلول‌ها و عوامل تنظیم فعالیت ژن در طول این سه برنامه ریزی مجدد مجزا بود. به طور غیر منتظره‌ای محققان دریافتند که در برنامه ریزی مجدد فیبروبلاست‌ها به سلول‌های عصبی، مجموعه‌ای از ژن‌های قلبی نیز فعال می‌شود. خیلی زود آنها متوجه شدند که این فعال‌سازی به دلیل بکارگیری پروتئین  Ascl1، به عنوان «فاکتور رونویسی» و برنامه‌نویس جدید سلولی است که قبل‌تر تنها برای ساختن سلول‌های عصبی استفاده شده بود.

استفاده از  فاکتورهای رونویسی  Ascl1 و Mef2c برای تولید سلول‌های قلبی

از آنجایی که Ascl1 در فرایند تولید سلول‌های عصبی، ژن‌های قلبی را نیز فعال کرد، محققان آن را به کوکتل سه عامل رونویسی مهم برای ساختن سلول‌های قلبی اضافه کردند تا ببینند چه اتفاقی می‌افتد. آنها از این که دریافتند این روش به طور چشمگیری کارایی برنامه ریزی مجدد (نسبت سلول‌هایی که با موفقیت دوباره برنامه ریزی شده اند) را بیش از ده برابر افزایش می‌دهد، شگفت زده شدند. در واقع، آنها دریافتند که اکنون می‌توانند دو عامل از سه عامل کوکتل اصلی خود را کنار بگذارند و تنها Ascl1 و فاکتور رونویسی دیگری به نام Mef2c را حفظ کنند. در آزمایش‌های بعدی، شواهدی یافتند که Ascl1 به تنهایی هم ژن‌های سلول‌های عصبی و هم ژن‌های کاردیومیوسیت را فعال می‌کند، اما وقتی با Mef2c همراه می‌شود، دیگر ژن‌های عصبی در سلول‌های جدید بیان نمی‌شوند. در قالب همکاری  Ascl1با Mef2c ، مجموعه وسیعی از ژن‌های کاردیومیوسیت بیان می‌شوند.در مجموع کیان اینطور گفت که  Ascl1 و  Mef2c  باید با هم کار کنند تا اثرات جانبی قلب را اعمال کنند زیرا هیچ یک از عوامل به تنهایی قادر به این کار نیستند و نمی‌توانند یک کوکتل بازبرنامه ریزی قوی ایجاد کنند.

اهمیت یافته‌های بدست آمده در این مطالعه

در این مطالعه ما کشف کردیم که عامل عصبی Ascl1 همراه با Mef2c، فرایند برنامه ریزی مجدد قلبی را به سمت یک فنوتیپ قلبی بالغ هدایت می‌کنند. برای دانستن این موضوع از طریق Chip-seq و RNA-seq، متوجه ‌شدیم که MEF2C با تغییر در اتصال ASCL1 به جایگاه بیان ژن‌های عصبی، اتصال این پروتئین را به سمت جایگاه ژن‌های قلبی هدایت می‌کند و از این طریق فعالیت‌های اپی ژنتیکی و رونویسی مشترک آنها را هدایت می‌کند. این یافته‌ها اهمیت وجود تنظیم‌کننده‌های مشترک برای برنامه‌ریزی مجدد مستقیم را نشان می‌دهد.

تولید بسته‌های پروتئینی Ascl1 و Mef2c

نتایج نشان می‌دهد که فاکتورهای رونویسی اصلی مورد استفاده در برنامه‌ریزی مجدد سلولی مستقیم، لزوما منحصر به یک نوع سلول هدفمند نیستند. شاید نکته مهمتر در کشف این مارکرها، برداشتن گام دیگری در مسیر توسعه درمان‌های آینده برنامه ریزی مجدد سلولی برای اختلالات اساسی در اندام‌ها است. کیان می‌گوید که او و تیمش امیدوارند بسته‌های پروتئین مصنوعی بسازند که حاوی Ascl1 و Mef2c باشد تا بتوانند از طریق تزریق این بسته‌های پروتئینی به قلب‌های ناتوان، به فرایند ترمیم قلب کمک کنند.

پایان مطلب/.