توانایی دستکاری ایمن و مؤثر اپیژنتیک امید زیادی به آینده علم طول عمر میآورد.
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیری به عنوان عامل اصلی خطر برای بسیاری از بیماریهای تهدیدکننده زندگی شناخته میشود و مدتهاست که مورد توجه تحقیقات زیستی قرار دارد. بازآرایی اپیژنتیک، که شامل تنظیم سرنوشت سلولی و سن سلولی است، به عنوان یک زمینه نویدبخش در پزشکی بازسازی و علم طول عمر شناخته شده است.
اپیژنتیک چیست؟
بازآرایی اپیژنتیک به اصلاح عمدی نشانههای اپیژنتیک که بیان ژن را کنترل میکنند، بهمنظور بازنشانی سن بیولوژیکی یا هویت سلول اطلاق میشود. برخلاف جهشها یا تغییرات در توالی دیانای (DNA)، تغییرات اپیژنتیک قابل برگشت هستند. این برگشتپذیری آنها را به هدفی جذاب برای مداخلات درمانی در بیماریهای مرتبط با پیری تبدیل میکند. در سالهای اخیر، پتانسیل معکوس کردن پیری از طریق بازآرایی اپیژنتیک باعث پیشرفتهای قابل توجهی در پزشکی بازسازی و علم طول عمر شده است. در این مسیر، فرضیهای مطرح شده است که از دست رفتن یا تحریف اطلاعات اپیژنتیک بهطور جزئی موجب پیری سلولی میشود.
بازآرایی اپیژنتیک چگونه کار میکند؟
بازآرایی اپیژنتیک شامل بازنشانی نشانههای اپیژنتیک مانند متیلاسیون دیانای و تغییرات هیستونی به حالت جوانتر است. این مفهوم پس از کشف برنده جایزه نوبل سلولهای بنیادی القا شده پرتوان (iPSCs) توسط تاکاهاشی و یاماناکا مورد توجه قرار گرفت. این پژوهش نشان داد که سلولهای سوماتیک میتوانند با استفاده از چهار فاکتور رونویسی یعنی Oct4، Sox2، Klf4 و c-Myc که بهطور مشترک به عنوان فاکتورهای OSKM شناخته میشوند، به سلولهای پرتوان تبدیل شوند. این فرآیند نه تنها هویت سلولی را بازنشانی میکند بلکه نشانههای اپیژنتیکی مرتبط با پیری را نیز معکوس میسازد. مکانیزمهای کلیدی در بازآرایی شامل موارد زیر هستند: متیلاسیونDNA افزودن گروههای متیل به توالیهای خاصی از دیانای که معمولاً منجر به خاموشی بیان ژن میشود. تغییرات هیستونی: تغییرات پس از ترجمه پروتئینهای هیستونی که نحوه بستهبندی دیانای را تغییر میدهند و بر دسترسی به کروماتین و ژنها تأثیر میگذارند. بازآرایی کروماتین: تغییرات در موقعیت نوکلوزومها که ساختار کروماتین را تغییر میدهند و دسترسی فاکتورهای رونویسی به دیانای را تنظیم میکنند.
چگونه تغییرات اپیژنتیک بر پیری تأثیر میگذارند؟
پیری با انحراف تدریجی اپیژنتیکی همراه است — یعنی واگرایی از پیکربندی اپیژنتیک اولیه یک سلول جوان. این شامل تغییرات در متیلاسیون دیانای، تغییرات هیستونی و بازآرایی کروماتین است که به طور جمعی منجر به اختلال در بیان ژن، عملکرد سلولی مختل و بیماریها و ویژگیهای مرتبط با پیری میشود. مطالعات در موجوداتی مانند مخمر، موش و انسان نشان میدهند که این تغییرات اپیژنتیک تنها همبسته با پیری نیستند بلکه نقش علی در آن دارند. برای مثال، در دوقلوهای یکتخمکی (دوقلوهای همسان)، پروفایلهای اپیژنتیکی با افزایش سن، باوجود شباهت ژنتیکی، به تدریج متفاوت میشود. همچنین، مداخلاتی مانند محدودیت کالری که عمر را افزایش میدهند، شناخته شده است که بر وضعیتهای اپیژنتیکی تأثیر میگذارند. ساعتهای اپیژنتیکی، مانند ساعت هوروات که توسط استیو هوروات در سال ۲۰۱۳ توسعه یافت، از الگوهای متیلاسیون دیانای در بافتهای مختلف برای تخمین سن بیولوژیکی افراد استفاده میکنند که دقت قابل توجهی دارند.
مطالعات کلیدی در معکوسسازی پیری از طریق بازآرایی
مطالعات اخیر نشان دادهاند که بازآرایی اپیژنتیک میتواند ویژگیهای جوانانه را به بافتهای مسن بازگرداند. یکی از مطالعات برجسته در آزمایشگاه دکتر خوان کارلوس ایسپیسوا بلمنتو نشان داد که بیان سیکلیک فاکتورهای یاماناکا (OSKM) در مدل موشهایی که پیری شتابزده داشتند، میتواند طول عمر را افزایش دهد و علائم پیری را بدون ایجاد پرتوانی (توانایی تبدیل شدن به هر نوع سلول) بهبود بخشد. این مطالعه نشان داد که موشهای درمانشده بهبودی در بازسازی عضلات، عملکرد پانکراس و پروفایلهای اپیژنتیکی جوانتر نشان دادند که این امر نشان میدهد که بازآرایی جزئی ممکن است استراتژی قابل قبولی برای معکوسسازی پیری سیستمیک باشد. مطالعه دیگری که در سال ۲۰۲۰ توسط تیمی از دانشکده پزشکی هاروارد انجام شد نشان داد که بیان فاکتورهای Oct4، Sox2 و Klf4 (فاکتورها OSK) در سلولهای گانگلیونی شبکیه موشها میتواند متیلاسیون دیانای مرتبط با پیری را معکوس کرده و عملکرد بینایی را بهبود بخشد. این فرآیند همچنین شامل آنزیمهای TET1 و TET2 بود که نقش فعال بازآرایی متیلاسیون دیانای در جوانسازی را تأیید میکند.
پیشرفتهای فعلی در زمینه بازآرایی اپیژنتیک و ارتباط آن با پیری و پزشکی بازسازی
بهطور مشابه، بیان سیکلیک OSKM در مدل موشهای پروژریا (نوعی پیری شتابزده) باعث بهبود عملکرد بافتها و افزایش طول عمر شد که این امر پتانسیل بازآرایی جزئی در داخل بدن را پشتیبانی میکند. پیشرفتهای اخیر شامل بازآرایی شیمیایی نیز بوده است. تیمی از دانشکده پزشکی هاروارد شش ترکیب شیمیایی را شناسایی کرد که قادر به معکوس کردن پیری ترنسکریپتومی در سلولهای انسانی بودند. این یک خبر کلی از درک و پیشرفتهای فعلی در زمینه بازآرایی اپیژنتیک و ارتباط آن با پیری و پزشکی بازسازی ارائه میدهد. توانایی معکوس کردن یا کند کردن پیری از طریق تغییرات اپیژنتیک همچنان یک حوزه نویدبخش و هیجانانگیز در تحقیقات است.
چالشهای اخلاقی و فنی
با وجود وعدههای بازآرایی اپیژنتیک، این حوزه با چالشهای قابل توجهی روبهرو است. یکی از نگرانیهای اصلی، خطرات انکولوژیک (سرطانی) مربوط به بازآرایی کامل است. حفظ هویت سلولهای سوماتیک در حالی که بازسازی جوانی انجام میشود، مسئلهای حیاتی است. افزایش بیش از حد فاکتورهای OSKM ممکن است باعث دِدِفِرنتیاسیون (از دست دادن تمایز) یا برگشت جزئی به حالت پرتوان شود، که این میتواند منجر به تومورزایی (ایجاد تومور) یا اختلال در عملکرد بافتها شود. دترمینیسم اپیژنتیک، یا این مفهوم که بیان ویژگیها و رفتارها تحت تأثیر مکانیزمهای اپیژنتیک است و نه تنها توالی دیانای، نگرانیهای اخلاقی را نیز مطرح میکند. این ایده که تجربیات زندگی میتوانند تغییرات بهارثبرده شوندهای ایجاد کنند، مفاهیم خودمختاری شخصی را به چالش میکشد و حفاظت از حریم خصوصی را پیچیده میسازد. همچنین نگرانیهایی در مورد دسترسی عادلانه وجود دارد، بهویژه اگر درمانهای بازآرایی قبل از تعیین استانداردهای نظارتی تجاریسازی شوند. از دیدگاه فنی، چالشها شامل توسعه سیستمهای تحویلی ایمن و کارآمد برای فاکتورهای بازآرایی است، بهویژه در داخل بدن (in vivo) که در آن ویروسها ممکن است خطرات ترکیب با ژنوم و واکنشهای ایمنی ایجاد کنند. سیستمهای غیر ترکیبی مانند آر ان ای پیامرسان (mRNA)، پروتئینها و نانوذرات در حال بررسی هستند، اما برای پایداری و هدفگیری خاص بافتها نیاز به بهینهسازی بیشتری دارند. چالشهای فنی دیگر شامل نیاز به بیومارکرهای قابل اعتماد برای نظارت بر اثربخشی بازآرایی در زمان واقعی و اثرات جانبی غیر هدف از ترکیبهای بازآرایی است، بهویژه در بافتهای ناهمگن که امضاهای اپیژنتیکی متفاوتی دارند.
پیامدهای تجاری و استارتاپهای طول عمر
بخش بیوتکنولوژی بهسرعت برای بررسی پتانسیل بازآرایی اپیژنتیک اقدام کرده است. شرکتهایی مانند Altos Labs، Rejuvenate Bio و Life Biosciences در حال سرمایهگذاریهای سنگین بر روی پلتفرمهایی هستند که هدفشان افزایش طول عمر سالم و معکوس کردن آسیبهای مرتبط با پیری از طریق ژندرمانی، مولکولهای کوچک و زیستشناسی سنتتیک است. در حالی که بیشتر مداخلات هنوز در مراحل پیشبالینی قرار دارند، سرمایهگذاریهای سرمایهگذاری خطرپذیر و همکاریهای دارویی روند توسعه را تسریع کردهاند. برای مثال، Rejuvenate Bio مطالعات اثبات مفهوم برای بازآرایی OSK را در مدلهای بیماریهای قلبیعروقی آغاز کرده است. علاوه بر این، Altos Labs منابع زیادی را برای ایجاد مراکز تحقیقاتی برای بررسی پروتکلهای بازآرایی جزئی ایمن اختصاص داده است. با این حال، چارچوبهای نظارتی بهطور فعلی از سرعت نوآوریها عقب ماندهاند و این مسئله مانعی برای پذیرش بالینی ایجاد کرده است.
جهتگیریهای آینده در درمانهای اپیژنتیک
درمانهای اپیژنتیک بهطور بالقوه میتوانند به یکی از ارکان پزشکی دقیق تبدیل شوند. روندهای کنونی نشان میدهند که پیشرفتها در اپیژنتیک تکسلولی، یادگیری ماشین و زیستشناسی سنتتیک به کنترل دقیقتر اپیژنوم کمک خواهند کرد. مناطق اصلی تحقیقاتی آینده شامل سیستمهای تحویلی غیر ترکیبی مانند mRNA، پروتئینها و نانوذرات است که میتوانند از تغییرات ژنومی جلوگیری کرده و بازآرایی جزئی هدفمند برای بافتها یا اعضای خاص را انجام دهند. شناسایی و استفاده از بیومارکرهای پیری برای شخصیسازی مداخلات، همچنین درمانهای ترکیبی که مدولاتورهای اپیژنتیک را با داروهای ضد التهابی و سنولیتیکها که سلولهای مرتبط با آسیب بافتی را از بین میبرند، ترکیب میکنند، دیگر حوزههای امیدوارکننده در درمانهای اپیژنتیک هستند. علاوه بر این، تحقیقاتی که در حال انجام است در مورد مدولاتورهای اپیژنتیک مولکولهای کوچک ممکن است مداخلات غیرتهاجمی و مقیاسپذیر تولید کند. با این حال، مسیر انتقال بالینی پیچیده است و با چالشهای اخلاقی و فنی متعددی روبهرو است. با این حال، سرعت کشف علمی در زمینه اپیژنتیک و سرمایهگذاری تجاری قابل توجه نشان میدهد که درمانهای اپیژنتیک بهزودی وارد منظره درمانی خواهند شد.
پایان مطلب/.