به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ایی که به تازگی منتشر شده، محققان سطح پروتئین کلوتو (Klotho) را در نمونه مایع مغزی نخاعی (CSF) و پلاسمای افراد سالم و بیماران مبتلا به مراحل مختلف بیماری آلزایمر (AD) مقایسه کردند. پروتئین غشائی کلوتو آنزیمی است که آن را ژن کی.ال (KL) در انسان‌ها رمزگذاری می‌کند. این ژن حاوی کد ژنتیکی پروتئین‌های α-klotho و β-klotho است. این دو پروتئین، کورسپتورهای گروه خاصی از فاکتورهای رشد فیبروبلاستی (FGF) بوده و تمایل بالایی به ترکیب با آن‌ها دارند، و غالبا در کلیه‌ها و شبکه کوروئید مغز بیان می‌شوند. مسیرهای سیگنالینگ FGF-klotho در پیری و اختلالات مربوط به آن نقش کلیدی دارند. کاهش تولید این پروتئین ابتدا در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه (CRF) مشاهده شد. بیماری مزمن کلیه نوعی اختلال شایع در عملکرد کلیه است که درنتیجه فشار خون بالا و دیابت رخ می‌دهد. مبتلایان به CRF علائم مشابهی با موش‌های فاقد α-klotho بروز می‌د‌هند. موش‌های فاقد این پروتئین، علائم مرتبط با پیری همچون: نقص شناختی، نقص شنوایی، اختلال در توانایی‌های شناختی، تحلیل ارگان‌ها و مرگ زودرس را نشان می‌دهند. برعکس، بیان بیش از حد پروتئین کلوتو در موش‌ها با افزایش طول عمر، بهبود عملکرد شناختی و کاهش فنوتیپ‌های مرتبط با سن همراه است. هاپلوتیپ KL-VS در ژن کلوتو معمولا شامل شش واریانت می‌باشد. هتروزیگوسیتی KL-VS، که منجر به سطوح بیشتر کلوتو در بدن می‌شود، با طول عمر طولانی تر، حجم کورتیکال مغز بالاتر، بهبود شناختی و بیان کمتر پروتئین تاو مرتبط با آمیلوئیدوز در بیماران مبتلا به AD همراه است. پروتئین تاو و آمیلوئید هر دو از پروتئین‌های دخیل در ایجاد AD شناخته شده‌اند. آمیلوئید بتا (Amyloid beta) که به اختصار Aβ یا Abeta هم گفته می‌شود، یک اسید آمینه ۳۶ تا ۴۳ پپتیدی و سازنده اصلی پلاک‌های آمیلوئید است که در مغز مبتلایان به AD یافت می‌شود. از طرفی پروتئین تاو، یکی از پروتئین‌های دخیل در ایجاد بیماری آلزایمر است که، باعث ایجاد اُلیگومرهای بد چین‌خورده شبه پریونی می‌شود و شواهدی وجود دارد که آمیلوئید بتای بد چین‌خورده قادر است پروتئین تاو را وادار به تاشدن و چین‌خوردگی نادرست کند.

اهمیت پروتئین کلوتو در AD

 با وجود اثرات محافظتی مستند مرتبط با پروتئین کلوتو، هنوز اطلاعاتی در مورد چگونگی تفاوت غلظت کلوتو در بیماران مبتلا به AD وجود ندارد. در یک مطالعه، محققان دریافتند که سطح کلوتو در CSF با افزایش سن کاهش می‌یابد و در افراد مسن سالم در مقایسه با افراد مبتلا به AD بیشتر است. علاوه بر این، سطوح پایین کلوتو در پلاسما، باعث نمرات پایین‌تر آزمون کوتاه معاینه وضعیت ذهنی (MMSE) و خطر بیشتر زوال عقلی عروقی همراه است. آزمون کوتاه معاینه وضعیت ذهنی (Mini–mental state examination) یا به اختصار MMSE، آزمونی است برای ارزیابی کیفیت هوشیاری و تشخیص و تخمین شدت و پیشرفت اختلالات شناختی و غربالگری آن‌ها که حداکثر نمرات آن ۳۰ می‌باشد. بین ۱ ژانویه ۲۰۰۹، تا ۳۱ دسامبر ۲۰۱۸، ۲۴۳ شرکت کننده برای مطالعه حاضر انتخاب شدند که ۱۱۷ نفر از آن‌ها به عنوان کنترل کننده‌های سالم، ۱۰۲ نفر به عنوان بیماران با اختلال شناختی خفیف ناشی از AD یا  (AD-MCI) و همچنین ۲۴ بیمار مبتلا به زوال عقل ناشی از AD یا (AD-Dementia) در نظر گرفته شدند. (اختلال شناختی خفیف (Mild Cognitive Impairment)، یک اختلال عصبی است که در افراد مسن رخ می‌دهد و شامل اختلالات شناختی همراه با اختلالات جزئی در فعالیت‌های روزمره زندگی می‌شود.)

برای همه شرکت کنندگان در مطالعه، معاینه عصبی، غربالگری خون، جمع آوری CSF و آزمایش‌های شناختی از جمله MMSE، انجام شد. در مقایسه با بیماران مبتلا به AD-MCI و AD-Dementia، افراد سالم بالاترین سطح متوسط کلوتو را در نمونه‌های CSF خود داشتند. قابل ذکر است که سطح پروتئین کلوتو در CSF بیماران مبتلا به AD با افزایش شدت بیماری کاهش می‌یابد. علاوه بر این، ارتباط ضعیف اما معنی‌داری بین سطوح کلوتو CSF و سن و نمرات MMSE مشاهده شد. یافته مهم دیگر این بود که در مطالعات قبلی نشان داده شده بود که افراد حامل آلل APOE4 و هتروزیگوت برای KL-VS، کاهش میزان آمیلوئید و خطر AD را نشان می‌دهند. با این حال، در مطالعه حاضر، حضور آلل APOE4  تاثیر قابل توجهی بر غلظت CSF کلوتو در هیچ یک از گروه‌های مطالعه، صرف نظر از جنسیت، نداشت. آپولیپوپروتئین ایی (Apolipoprotein E) یا APOE پروتئینی است که در متابولیسم چربی‌ها در بدن نقش دارد. این پروتئین که حامل اصلی کلسترول در مغز است، در بیماری آلزایمر و بیماری‌های قلبی عروقی دخیل است. تجزیه و تحلیل بیشتر نشانگرهای زیستی AD CSF شامل، Aβ42 T-tau و P-tau  نشان داد که سطح کلوتو CSF ارتباط مثبت معنی‌داری با سطوح Aβ42 در CSF دارد. در مقایسه، ارتباط منفی قابل توجهی بین سطوح کلوتو CSF و هر دو سطح T-tau و P-tau در CSF مشاهده شد. بنابراین، سطح پایین تر CSF کلوتو به طور بالقوه نشان دهنده کاهش شناختی سریع تر و قابل توجه در میان بیماران مبتلا به AD است. افراد هتروزیگوت KL-VS در مقایسه با افراد غیر حامل در گروه AD، با سطوح CSF کلوتو بسیار بیشتری همراه بودند؛ با این حال، این موضوع در گروه AD-dementia مشاهده نشد.هتروزیگوسیتی KL-VS تأثیر معنی‌داری بر سطوح Aβ42، T-tau و P-tau در نمونه‌های CSF هیچ گروهی نداشت.

بررسی سطوح کلوتو پلاسما

هر دو وضعیت APOE4 و جنسیت تأثیر قابل توجهی بر غلظت کلوتو پلاسما نداشتند. با این حال، ارتباط منفی معنی‌داری بین سطح کلوتو پلاسما و سن مشخص شد با این وجود، ارتباط منفی قابل توجهی بین سطح کلوتو پلاسما و سطح T-tau در CSF شناسایی شد. این همبستگی در میان بیماران مبتلا به AD به طور قابل توجهی متفاوت بود، با ناقلین هتروزیگوت KL-VS سطوح بیشتری از سطح کلوتو را در پلاسما در مقایسه با غیر حاملین نشان دادند. با این حال، این تفاوت تنها زمانی معنی دار بود که گروه AD-MCI در نظر گرفته شد.

جمع بندی

در مجموع، یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد که مقدار بیشتر پروتئین کلوتو در CSF با کاهش سطح آمیلوئید CSF و سطح پروتئین تاو مرتبط است. این تفاوت ها مستقل از وضعیت هتروزیگوتی KL-VS و APOE4  بودند، بنابراین نشان می‌دهد که هاپلوتیپ KL-VS  لزوما نشان دهنده پاتوژنز AD به همان میزان سطح پروتئین کلوتو نیست و تحقیقات بیشتری برای درک بهتر مکانیسم‌های مسئول کاهش سطح کلوتو در طول سالخوردگی، به ویژه در میان بیماران مبتلا به AD مورد نیاز است. علاوه بر این، روش‌های درمانی که می‌توانند به طور بالقوه سطح کلوتو را افزایش دهند نیز باید مورد بررسی قرار گیرند.

پایان مطلب./