به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آرتریت روماتوئید (RA)  یک بیماری خودایمنی التهابی است که مفاصل متقارن را درگیر می‌کند و عموماً با درد، حساسیت و تخریب مداوم مفاصل مشخص می‌شود. اکثریت قریب به اتفاق بیماران RA اتوآنتی بادی تولید می‌کنند، و مشارکت سلول‌های ایمنی در توسعه بیماری به خوبی شناخته شده است، و همچنین سهم سایر انواع سلول‌ها در بافت سینوویال، مانند فیبروبلاست‌ها، مشخص است. مشخص است که ارتباط ژنتیکی عمده‌ای با جایگاه HLA وجود دارد، در حالی که چندین گونه ژنتیکی غیر HLA خطر نسبتاً پایینی از RA را نشان می‌دهند. هر دو ارتباط HLA و غیر HLA نشان می‌دهند که پروفایل‌های ارتباط ژنتیکی برای RA خود آنتی‌بادی مثبت در مقابل اتوآنتی‌بادی منفی متفاوت است. 
طبقه بندی بیماری و اتوآنتی بادی‌ها در آرتریت روماتوئید
مانند هر بیماری پیچیده، RA مجموعه‌ای از علائم را نشان می‌دهد و تشخیص بر اساس اجماع است. این ممکن است باعث ایجاد عدم اطمینان در مراحل اولیه بیماری شود و ممکن است به دلیل همپوشانی علائم بین بیماری‌های مختلف روماتیسمی باعث طبقه بندی اشتباه شود. آرتریت روماتوئید یک بیماری خودایمنی اولیه است که همراه با سایر اختلالات متعدد در سیستم ایمنی، با ایجاد انواع مختلف اتوآنتی بادی‌ها مشخص می‌شود. فاکتور روماتوئید (RF)  و آنتی‌بادی‌های پپتید/پروتئین ضد سیترولینه (ACPA، که معمولاً با ضد CCP ELISA اندازه‌گیری می‌شود) معمولاً شناسایی می‌شوند و به دلیل نمرات پیش‌بینی بالا بخشی از معیارهای طبقه‌بندی برای RA هستند. انواع دیگر اتوآنتی بادی‌ها به پروتئین‌های اصلاح‌شده عمدتاً با همبستگی بالایی با RF و ACPA شناسایی می‌شوند. در غربالگری سیستمیک بانک‌های زیستی جمعیت انسانی برای این اتوآنتی‌بادی‌ها در جمعیت‌های مختلف، مشخص شد که ممکن است مدت‌ها قبل از اولین علائم RA در خون شناسایی شوند. بعداً با بروز علائم، غلظت ACPA به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد و در اکثر بیماران RA، ACPAs حداقل چند ماه قبل از شروع علائم وجود دارند. در تلاش برای تشریح اهمیت واکنش‌های مختلف ACPA، مطالعات متعددی بر روی یک آرایه پپتیدی با انتخاب گسترده‌ای از پپتیدهای سیترولینه و غیر سیترولینه انجام شده است. با توجه به RA مثبت ACPA، مشخصه که فنوتیپ‌های بالینی در زیر گروه‌های بیماران با غلظت‌های قابل توجهی متفاوت از اتوآنتی بادی‌ها بسیار مشابه هستند.
ارتباط ژنتیکی مرتبط با HLA در آرتریت روماتوئید
یک ارتباط ژنتیکی بین RA و تغییرات در HLA در اوایل کشف شد. با درک رو به رشد معماری مکان HLA، به ویژه HLA-DRB1، آشکار شد که این ارتباط به گروهی از آلل‌های اپی توپ مشترک (SE)  مربوط می‌شود و برای RA ACPA مثبت قوی ترین است. فرضیه SE در تلاشی برای یافتن ویژگی‌های مشترک بین آلل‌ها یا هاپلوتیپ‌های مختلف در HLA-DRB1 معرفی شد. در ابتدا، یک توالی اسید آمینه همولوگ در موقعیت‌های 69-74 زنجیره بتا کد شده توسط ژن HLA-DRB1 به عنوان ساختار پروتئین مسئول ارتباط با RA شناسایی شد. با پیروی از این فرضیه، چندین هاپلوتیپ DRB1 در یک گروه آلل SE واحد در مطالعات متعدد ترکیب شدند و با یک گروه مرجع از هاپلوتیپ‌های دیگر مقایسه شدند. 
RA مثبت ACPA
بازنگری اخیر فرضیه اپی توپ مشترک، تأثیرات ارتباط مستقلی را در مکان HLA در داخل و خارج از HLA-DRB1 نشان داد. عمیق ترین اثر خطر (OR = 3.8 با HLA-DRB1*15 به عنوان مرجع) برای افراد دارای اسید آمینه والین (Val)  در موقعیت 11 ژن HLA-DRB1  یا برای هیستیدین مرتبط در موقعیت 13 شناسایی شد. ساختار پروتئین با Val در این موقعیت برای گروه‌های HLA-DRB1*04 و HLA-DRB1*10 از آلل ها مشخص است. در جمعیت آسیایی به جای Val، Asp است و این مربوط به هاپلوتیپ گروه HLA-DRB1*09  است. علاوه بر این، در جمعیت ژاپنی، خطر قابل توجهی از آلل HLA-DO یافت شد که در اروپایی‌ها مشاهده نشد. 
RA ACPA منفی
اگرچه ارتباط RA منفی ACPA با جایگاه HLA کمتر مشخص است، اما اخیراً به طور مفصل مورد مطالعه قرار گرفته است. نشان داده شد که مشخصات ارتباط اسیدهای آمینه از منبع HLA-DRB1 بسیار متفاوت از ارتباط آن با RA مثبت ACPA است. بالاترین خطر برای اسیدهای آمینه لوسین و سرین در موقعیت 11 HLA-DRB1، با شانس 1.22 در مقایسه با افراد سالم مشاهده شد. جالب توجه است که بیشتر هاپلوتیپ‌های کلاسیک بعدی که این اسیدهای آمینه را در موقعیت 11 HLA-DRB1 حمل می‌کنند یا با HLA-DRB3 در ارتباط هستند یا به سایر ژن‌های HLA-DRB (HLA-DRB1*01) پیوند ندارند. یک ارتباط مستقل با اندازه اثر مشابه با HLA-DRB1 با آسپاراژین در موقعیت 9 HLA-B در دو مطالعه مستقل شناسایی شد. این ارتباط به آلل کلاسیک HLA-B*08 اشاره کرد. ارتباط‌های متعددی که در این مطالعه یافت شد، همراه با یافته‌های قبلی در جایگاه HLA، ممکن است نشان دهد که حداقل برخی از این ضربه‌ها در عدم تعادل پیوندی با پلی‌مورفیسم‌های شناسایی نشده در جایگاه‌های ژنتیکی هستند که به هاپلوتیپ توسعه‌یافته AH 8.1، از جمله تغییرات تعداد کپی کمک می‌کنند. 
ارتباط ژنتیکی غیر مرتبط با HLA در آرتریت روماتوئید
چندین ارتباط خارج از جایگاه HLA قبل از دوران GWAS شناسایی شد، از جمله انواع ژنتیکی در ژن‌های PTPN22، CTLA4 و PADI4  با گسترش داده‌های GWAS از جمعیت‌های مختلف، آشکار شد که اندازه اثر انجمن‌های غیر HLA در مقایسه با ارتباط‌های اصلی با آلل‌های HLA-DRB1 SE بسیار کمتر است. توسعه روش‌های مقرون به صرفه ژنوتیپ، همراه با استفاده از متاآنالیز فراقومی، این فهرست را به 151 جایگاه و پوشش تمام کروموزوم‌های انسانی به جز کروموزوم Y گسترش داد. جای تعجب نیست که اکثر موارد مرتبط (64٪ از لیست فعلی) می‌توانند به ژن‌هایی با عملکرد شناخته شده در سیستم ایمنی بدن حاشیه نویسی شوند. بسیاری از این ژن‌ها به مسیرهای سیگنال دهی سلولی خاص سیستم ایمنی یا فراگیرتر تعلق دارند. بنابراین، دخالت این ژن‌ها در عملکرد سلولی برای سلول‌های غیر ایمنی، به طور بالقوه اهمیت ارتباط ژنتیکی با RA را به عملکرد انواع سلول، بافت‌ها و اندام‌های خارج از سیستم ایمنی افزایش می‌دهد. 
تعامل ژن-ژن و ژن-محیط در خطر ابتلا به آرتریت روماتوئید
بررسی عوامل خطر ژنتیکی برای بیماری‌های پیچیده مشترک باید پدیده‌های ژن-محیط و تعامل ژن-ژن را در نظر بگیرد. چندین رویکرد آماری برای تشخیص تعاملات وجود دارد و هنگام بحث از تعامل، روشن کردن اینکه کدام تعریف از تعامل استفاده می‌شود، مهم است. اغلب، تعامل بخشی از یک مدل آماری است که چند برابری سهم را برای پارامترهای انتخابی در ایجاد خطر بیماری آزمایش می‌کند. فرض صفر این است که ضریب حالت تعامل در مدل رگرسیون صفر است. 
علاوه بر این، دو جایگاه ژنتیکی، ژن‌های GSTT1 و HMOX1، در کروموزوم 22 شناسایی شدند که خطر ابتلا به RA را به دلیل تعامل با سیگار افزایش می‌دهند. این ژن‌ها از نظر عملکردی با محافظت در برابر استرس اکسیداتیو مرتبط هستند. 
متیلاسیون DNA در ارتباط با آرتریت روماتوئید
توسعه ابزارهایی برای تجزیه و تحلیل سریع تعداد زیادی از سایت‌های متیلاسیون، مانند آرایه‌های Illumina 450 و Illumina EPIC، امکان مطالعه اپی ژنتیکی در سطح ژنوم (GWES)  را باز کرد. تا به امروز، بزرگترین GWES RA روی DNA ژنومی خون کامل 354 RA مثبت ACPA و 357 کنترل سالم انجام شد. تغییرات اپی ژنتیکی در ابتدای بیماری بسیار زیاد و آشکارا غیراختصاصی هستند و واکنش‌های التهابی اساسی را منعکس می‌کنند. در تلاشی برای شناسایی مکان‌های متیله متفاوت که به طور خاص با توسعه RA مرتبط هستند، سیگنال‌های ارتباط ژنتیکی برای RA با داده‌های DMS در DNA ژنومی از خون کامل در RA مثبت ACPA یکپارچه شدند. 
پلی مورفیسم‌های ژنتیکی متعدد مستعد ابتلا به RA کمک می‌کنند، و این به بهترین وجه در بیماری‌های سرمی مثبت بررسی می‌شود. مطالعات دقیق تر در مورد RA سرم منفی در انتظار است. همانطور که برای بسیاری از بیماری‌های خودایمنی، اندازه اثر برای خطر ابتلا به RA مثبت سرمی توسط چندین آلل HLA-DRB1 غالب است. چالش اصلی ادغام مطالعات ارتباط ژنتیکی با اپی ژنتیک، ترانس کریپتومیکس و پروتئومیکس برای ایجاد درک است که کمک پزشکی شخصی و در نهایت، پیشگیری از RA مزمن شدیداً ناتوان کننده را ممکن می‌سازد.
پایان مطلب/.