به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران با استفاده از رویکردی نوین در حوزه ایمونولوژی نشان داده‌اند که ایمونوگلوبولین G یا همان IgG می‌تواند با سازوکاری دقیق‌تر از گذشته در کنترل التهاب نقش‌آفرینی کند. این یافته که در نشریه Science منتشر شده، نشان می‌دهد اثر ضدالتهابی IgG هنگامی به حداکثر می‌رسد که دو نوع گیرنده ایمنی به طور همزمان فعال شوند. اهمیت این موضوع در آن است که درمان‌های مبتنی بر تزریق IVIG سال‌هاست در کنترل بیماری‌های خودایمنی استفاده می‌شوند، اما دلیل دقیق کارایی آنها به‌روشنی شناخته نشده بود. اکنون با شناسایی نقش هم‌افزای گیرنده‌های Fc نوع I و II مسیر تازه‌ای برای درمان‌های هدفمند ضدالتهابی گشوده شده است.

مکانیسم مولکولی و نقش دوگانه گیرنده‌های Fc

در بررسی‌های جدید مشخص شد که IgG در ساختار طبیعی خود با گیرنده‌های مختلفی بر سطح سلول‌های ایمنی تعامل دارد، اما فعالیت ضدالتهابی آن تنها در صورتی بهینه می‌شود که گیرنده مهاری FcγRIIB از نوع I و گیرنده C-لکتینی DC-SIGN از نوع II به طور هم‌زمان درگیر شوند. این همکاری میان دو گیرنده باعث تقویت سیگنال‌های مهارکننده در ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک می‌شود و در نهایت پاسخ التهابی را کاهش می‌دهد. پژوهشگران با مهندسی مولکولی IgG سیالیله‌شده‌ای تولید کردند که تمایل بیشتری برای اتصال به FcγRIIB دارد و در مدل‌های حیوانی بیماری‌های خودایمنی اثربخشی قابل‌توجهی نشان داد. چنین مولکولی توانست التهاب را با دوزهایی بسیار کمتر از IVIG معمولی مهار کند، امری که می‌تواند پیامدهای گسترده‌ای برای درمان‌های ایمنی‌محور داشته باشد.

نقش گلیکان‌ها و سیالیک اسید در تعدیل ایمنی

نتایج به‌دست‌آمده با مشاهدات مطالعات پیشین درباره نقش گلیکان‌های Fc همخوانی دارد. در این پژوهش‌ها مشخص شده بود که افزودن گروه‌های سیالیک اسید به انتهای زنجیره‌های قندی Fc باعث تغییر مسیر سیگنال‌دهی IgG می‌شود. به بیان دیگر، IgG سیالیله‌شده کمتر به گیرنده‌های فعال‌کننده متصل می‌شود و در عوض تعامل بیشتری با گیرنده‌های مهاری مانند DC-SIGN برقرار می‌کند. این تغییر ظریف در ساختار قندی، مسیر ایمنی را از حالت التهابی به حالت تنظیمی سوق می‌دهد. تحقیقات دیگری نیز نشان داده‌اند که افزایش میزان افزودن زنجیره‌های قندی می‌تواند با بالا بردن سطح FcγRIIB در سلول‌های ایمنی، پاسخ‌های ایمنی مخرب را سرکوب کند. چنین سازوکاری بیانگر آن است که فعالیت ضدالتهابی IgG نه تنها به پروتئین بلکه به الگوی دقیق گلیکان‌های متصل به آن وابسته است.

یافته‌های کلیدی و آزمایش‌های حیوانی

در آزمایش‌های انجام‌شده روی مدل‌های حیوانی، تزریق IgG مهندسی‌شده موجب کاهش التهاب مفصلی و سرکوب پاسخ‌های T سلولی شد. بررسی‌های بافتی نشان دادند که سطح بیان گیرنده FcγRIIB در ماکروفاژها پس از تعامل با DC-SIGN افزایش می‌یابد و این امر منجر به مهار ترشح سایتوکاین‌های التهابی مانند TNF-α و IL-6 می‌شود. در مقابل، IVIG معمولی تنها در دوزهای بسیار بالا قادر به ایجاد اثری مشابه بود. این یافته اهمیت طراحی دقیق مولکولی را نشان می‌دهد، زیرا از طریق اصلاح جزئی ساختار قندی می‌توان اثربخشی دارو را چند برابر کرد. افزون بر این، محققان توانستند ارتباط مستقیمی میان میزان افزودن زنجیره‌های قندی و قدرت ضدالتهابی IgG برقرار کنند؛ نمونه‌هایی با افزودن زنجیره‌های قندی پایین کارایی بسیار کمتری داشتند. این نتایج نه‌تنها دیدگاه تازه‌ای درباره نقش Fc در ایمنی تطبیقی ارائه می‌دهد بلکه مسیر تولید داروهای هدفمندتر را نیز هموار می‌کند. کاربرد اصلی چنین یافته‌هایی در درمان بیماری‌های خودایمنی است. بیماری‌هایی که در آنها سیستم ایمنی به‌اشتباه بافت‌های بدن را هدف قرار می‌دهد. آرتریت روماتوئید ، لوپوس و اسکلروز چندگانه از جمله این مواردند. درمان‌های فعلی مانند IVIG علاوه‌بر هزینه بالا، نیازمند تزریق دوزهای زیاد هستند که می‌تواند فشار مضاعفی بر منابع پلاسمایی وارد کند. مولکول‌های مهندسی‌شده IgG که با تعامل دوگانه گیرنده‌های Fc طراحی شده‌اند، با دوز بسیار کمتر همان اثر را ایجاد می‌کنند. علاوه‌بر مزیت اقتصادی، این رویکرد خطر بروز عوارض جانبی ناشی از تزریق حجم زیاد را نیز کاهش می‌دهد. همچنین، از آنجا که این مولکول‌ها می‌توانند به‌صورت نوترکیب تولید شوند، نیاز به پلاسمای انسانی را حذف کرده و فرآیند تولید را ایمن‌تر و قابل کنترل‌تر می‌کنند. چنین دستاوردی می‌تواند به توسعه داروهای ضدالتهابی جدیدی منجر شود که هم هدفمندتر و هم در دسترس‌تر هستند.

تعامل گیرنده‌ها و سیگنال‌های درون‌سلولی

تحلیل‌های مولکولی نشان داد که تعامل همزمان FcγRIIB و DC-SIGN منجر به فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی مهاری از طریق مولکول‌هایی چون SHIP-1 و SYK می‌شود. این مسیرها به‌صورت طبیعی در سلول وجود دارند اما در شرایط التهابی اغلب غیرفعال می‌مانند. زمانی که IgG مهندسی‌شده این دو گیرنده را به‌طور هم‌زمان فعال می‌کند، سیگنال‌های منفی موجب کاهش بیان گیرنده‌های فعال‌کننده و افزایش آستانه تحریک ایمنی می‌شوند. این فرآیند تعادلی ظریف میان مهار و تحریک ایجاد می‌کند که برای حفظ هموستاز ایمنی ضروری است. در واقع، مولکول جدید نه سیستم ایمنی را به‌طور کامل خاموش می‌کند و نه اجازه می‌دهد التهاب بی‌رویه گسترش یابد، بلکه نوعی بازتنظیم هوشمند در سطح گیرنده‌ها ایجاد می‌کند. چنین فهم عمیقی از تعامل مولکولی می‌تواند در طراحی درمان‌های ایمنی دقیق برای بیماری‌های پیچیده مانند التهاب مزمن و آلرژی‌ها نیز مفید باشد. نتایج به‌دست‌آمده با یافته‌های دو پژوهش دیگر که در نشریات معتبر منتشر شده‌اند همسو است. در یکی از این مطالعات، پژوهشگران نشان دادند که افزایش افزودن زنجیره‌های قندی Fc IgG در نمونه‌های بیماران مبتلا به بیماری‌های خودایمنی با بهبود شاخص‌های بالینی مرتبط است. در مطالعه‌ای دیگر، تغییرات ساختاری در ناحیه Fc باعث افزایش میل اتصال به گیرنده‌های مهاری و کاهش پاسخ التهابی شد. این دو کار به‌همراه پژوهش اخیر تصویر منسجمی از نقش حیاتی افزودن زنجیره‌های قندی و تعامل گیرنده‌های Fc ارائه می‌دهند. مسیر توسعه بعدی شامل بررسی‌های بالینی برای ارزیابی ایمنی، پایداری و کارایی مولکول‌های مهندسی‌شده در انسان است. همچنین باید بررسی شود که آیا ترکیب این راهبرد با درمان‌های موجود مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال می‌تواند اثرات هم‌افزا ایجاد کند یا خیر.

جمع‌بندی

مطالعه جدید نشان داد که اثر ضدالتهابی IgG تنها به حضور آن در بدن وابسته نیست، بلکه به تعامل دقیق آن با گیرنده‌های سلولی بستگی دارد. فعال‌سازی همزمان FcγRIIB و DC-SIGN از طریق مهندسی ساختار قندی IgG می‌تواند پاسخ ایمنی را به‌گونه‌ای تنظیم کند که التهاب بدون تضعیف کامل دفاع بدن مهار شود. این دستاورد درک علمی از رفتار پادتن‌ها را یک گام به واقعیت‌های سلولی نزدیک‌تر می‌کند و می‌تواند پایه‌ای برای نسل تازه‌ای از داروهای ضدالتهابی هوشمند باشد. ترکیب دانش ساختار پروتئینی با مهندسی گلیکان‌ها اکنون به یکی از امیدبخش‌ترین حوزه‌های ایمنی‌درمانی تبدیل شده است و پژوهش‌های آینده می‌توانند این مسیر را به درمان‌های دقیق‌تر و کم‌عارضه‌تر برای بیماران مبتلا به بیماری‌های مزمن و خودایمنی تبدیل کنند.

پایان مطلب./