به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، آسیب‌های تروماتیک سیستم اعصاب مرکزی (CNS) مانند آسیب تروماتیک مغز (TBI) و آسیب نخاع (SCI)، به دلیل ظرفیت محدود بازسازی بافت عصبی و پیامدهای ویرانگر بر کیفیت زندگی بیماران، یک چالش پزشکی حیاتی محسوب می‌شوند. مطالعات اخیر، هیدروژن سولفید (H₂S) را به عنوان یک گازوترانسمیتر درونی قدرتمند با نقش‌های چندوجهی در محافظت عصبی و ترمیم سیستم اعصاب مرکزی شناسایی کرده‌اند. در این مرور سیستماتیک، ما مکانیسم‌ها و پتانسیل درمانی H₂S را در آسیب‌های تروماتیک سیستم اعصاب مرکزی بررسی کرده و بر خواص ضدالتهابی، آنتی‌اکسیدانی و ضدآپوپتوز آن تأکید می‌کنیم. H₂S با تعدیل مسیر فاکتور هسته‌ای کاپا B (NF-κB) و تغییر قطبیت میکروگلیا به فنوتایپ ترمیمی، التهاب را سرکوب می‌کند. علاوه بر این، با فعال‌سازی مسیر فاکتور هسته‌ای اریتروئید ۲ مرتبط با فاکتور ۲ (Nrf2) و مسیر mTOR، و نیز مهار آسیب‌های وابسته به گلوتامات، استرس اکسیداتیو را کاهش می‌دهد.

همچنین، H₂S با مهار آپوپتوز، فرروپتوز، پایروپتوز و اتوفاژی، مرگ سلولی را تنظیم کرده و در عین حال رشد آکسونی و یکپارچگی عروق خونی کوچک را تقویت می‌کند. راهبردهای نوظهور رهاسازی H₂S، از جمله اهداکنندگان آهسته‌رهاکننده مانند GYY4137 و سیستم‌های پیشرفته مبتنی بر هیدروژل، چالش‌های دستیابی به اثرات درمانی پایدار و هدفمند را برطرف می‌سازند. اگرچه شواهد پیش‌بالینی نویدبخش بودن درمان‌های مبتنی بر H₂S را نشان داده است، اما تحقیقات بیشتری برای بهینه‌سازی روش‌های تحویل، بررسی اثرات وابسته به غلظت و اعتبارسنجی کارآیی بالینی مورد نیاز است. این مرور، پایه‌ای جامع برای پیشبرد H₂S به عنوان یک عامل درمانی در آسیب‌های تروماتیک سیستم اعصاب مرکزی فراهم می‌کند.

 مقدمه: H₂S، از یک سم تاریخی تا یک پیام‌رسان درمانی حیاتی

هیدروژن سولفید (H₂S) سابقه‌ای طولانی و متناقض در تاریخ پزشکی دارد. استفاده از چشمه‌های آب گرم حاوی گوگرد (سولفور) برای اهداف درمانی، سنتی جهانی است که به تمدن‌های باستان بازمی‌گردد. در عین حال، گزارش‌های تاریخی از قرن گذشته، این گاز را به عنوان یک عامل سمی کشنده معرفی کرده‌اند. با این حال، پژوهش‌های معاصر درک ما را از H₂S متحول ساخته و آن را به عنوان یک مولکول سیگنالینگ درونی ضروری با عملکردهای تنظیمی چندوجهی معرفی کرده‌اند. امروزه H₂S به عنوان سومین گازوترانسمیتر مهم، در کنار نیتریک اکسید و مونوکسید کربن، شناخته می‌شود. این مولکول‌های گازی کوچک به طور درون‌زاد تولید شده، به راحتی از غشاهای سلولی عبور می‌کنند و بدون نیاز به گیرنده‌های غشایی، از طریق تعامل با اهداف درون‌سلولی، اثرات زیستی خاصی اعمال می‌کنند. در سیستم اعصاب مرکزی، H₂S به عنوان یک نورومدولاتور و عامل محافظت‌کننده سلولی عمل می‌کند.

 ویژگی‌های بیولوژیک و تولید درون‌زاد هیدروژن سولفید

H₂S عمدتاً در سیتوزول و میتوکندری سلول‌ها وجود دارد. غلظت فیزیولوژیک آن در پلاسما به دلیل ناسازگاری روش‌های اندازه‌گیری، همچنان مورد بحث است، اما مشخص شده که به طور درون‌زاد در بافت‌های پستانداران از طریق مسیرهای آنزیمی و غیرآنزیمی سنتز می‌شود. مسیر اولیه آنزیمی شامل سه آنزیم کلیدی است: سیستاتیونین γ-لیاز (CSE) که عمدتاً در سیستم قلبی-عروقی، کبد و کلیه‌ها بیان می‌شود؛ سیستاتیونین β-سنتاز (CBS) که به طور عمده در سیستم اعصاب مرکزی و به ویژه در آستروسیت‌ها بیان شده و در تبدیل ال-سیستئین به H₂S نقش دارد؛ و ۳-مرکاپتوپیرووات سولفوترانسفراز (۳-MST) که در میتوکندری و سیتوزول یافت می‌شود. علاوه بر این، مسیرهای غیرآنزیمی نیز در شرایط خاص فیزیولوژیک یا پاتولوژیک به تولید H₂S کمک می‌کنند. تنظیم سطح H₂S در سیستم اعصاب مرکزی به شدت توسط فعالیت آنزیمی و حالت‌های ردوکس سلولی کنترل می‌شود و بینظمی در آن با شرایط مختلف نورولوژیک مرتبط دانسته شده است.

 مکانیسم‌های محافظت عصبی H₂S در آسیب تروماتیک: سه محور اصلی

پس از یک آسیب تروماتیک اولیه به مغز یا نخاع، یک فرآیند ثانویه پیچیده آغاز می‌شود که آسیب اولیه را تشدید کرده و بهبودی را با ایجاد یک محیط میکرو بازدارنده مختل می‌کند. H₂S از طریق تعدیل این فرآیندهای ثانویه، اثرات محافظتی قوی خود را اعمال می‌کند که در سه محور اصلی خلاصه می‌شود: ۱. اثرات ضدالتهابی: H₂S با مهار مسیر سیگنالینگ NF-κB، تولید سیتوکین‌های پیش‌التهابی مانند TNF-α و IL-1β را کاهش می‌دهد. همچنین، باعث تغییر قطبیت میکروگلیا (سلول‌های ایمنی ساکن مغز) از حالت پیش‌التهابی (M1) به حالت ترمیمی و ضدالتهابی (M2) می‌شود. ۲. اثرات آنتی‌اکسیدانی و مهار سمیت تحریکی: H₂S با فعال‌سازی مسیر Nrf2 (یک تنظیم‌کننده کلیدی پاسخ به استرس اکسیداتیو)، بیان آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی مانند سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و گلوتاتیون پراکسیداز (GPx) را افزایش می‌دهد. همچنین با فعال‌سازی مسیر mTOR، اتوفاژی را تنظیم کرده و از تجمع گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) می‌کاهد. علاوه بر این، H₂S با مهار آزادسازی بیش از حد گلوتامات و کاهش ورود کلسیم به نورون‌ها، سمیت تحریکی (اکسایتوتوکسیسیتی) را کاهش می‌دهد. ۳. تنظیم مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی: H₂S به صورت چندجانبه مسیرهای مختلف مرگ سلولی را مهار می‌کند. این گاز با حفظ پتانسیل غشای میتوکندری و مهار کاسپازها، آپوپتوز را کاهش می‌دهد. همچنین با حفظ سطح گلوتاتیون و مهار پراکسیداسیون لیپیدها، مرگ وابسته به آهن (فرروپتوز) را مهار کرده و با تضعیف فعالیت اینفلامازوم NLRP3، مرگ التهابی سلول (پایروپتوز) را محدود می‌سازد.

 تأثیر H₂S بر بازسازی عصبی و بهبود محیط میکرو آسیب

فراتر از نقش محافظتی، H₂S به طور فعال بر فرآیندهای بازسازی و ترمیم نیز تأثیر می‌گذارد. این گاز رشد آکسونی را با افزایش بیان فاکتورهای نوروتروفیک و پروتئین‌های مرتبط با اسکلت سلولی مانند MAP-2 تقویت می‌کند. همچنین، با تحریک آنژیوژنز (تشکیل عروق خونی جدید) و حفظ یکپارچگی سد خونی-مغزی (BBB) و سد خونی-نخاعی (BSCB)، جریان خون و عرضه اکسیژن و مواد مغذی به ناحیه آسیب‌دیده را بهبود می‌بخشد. علاوه بر این، H₂S با تنظیم فعالیت آستروسیت‌ها، از تشکیل زخم گلیال (اسکار گلیال) بازدارنده که مانع رشد آکسون‌ها می‌شود، جلوگیری کرده و محیطی مساعدتر برای ترمیم عصبی ایجاد می‌کند. این اثرات ترکیبی، H₂S را به عاملی تبدیل می‌کند که نه تنها از مرگ سلولی پیشگیری می‌کند، بلکه زمینه را برای بازیابی ساختاری و عملکردی سیستم آسیب‌دیده فراهم می‌سازد.

 چالش تحویل درمانی: از اهداکنندگان شیمیایی تا سیستم‌های هوشمند رهاسازی

یکی از موانع اصلی در استفاده درمانی از H₂S، ماهیت گازی، نیمه‌عمر کوتاه و محدوده درمانی باریک آن است (غلظت‌های بالا سمی هستند). برای غلبه بر این چالش، استراتژی‌های مختلفی توسعه یافته‌اند. اهداکنندگان (دونور) شیمیایی H₂S مانند سدیم هیدروسولفید (NaHS) و سدیم سولفید (Na₂S) به سرعت گاز را آزاد می‌کنند، اما کنترل کمی بر سرعت و مدت رهاسازی دارند. اهداکنندگان آهسته‌رهاکننده مانند GYY4137 و AP39، آزادسازی آهسته و طولانی‌مدت‌تری از H₂S ارائه می‌دهند که شبیه‌تر به تولید فیزیولوژیک است و خطر سمیت را کاهش می‌دهد. سیستم‌های نوین رهاسازی نیز در حال ظهور هستند. هیدروژل‌های حساس به محرک (مثلاً pH یا آنزیم) می‌توانند H₂S را به طور کنترل‌شده در محل آسیب رها کنند. نانوحامل‌ها نیز امکان محافظت از مولکول اهداکننده، هدف‌دهی به ناحیه خاص و عبور از سد خونی-مغزی را فراهم می‌آورند. این پیشرفت‌ها امکان دستیابی به غلظت‌های درمانی پایدار و موضعی در بافت عصبی آسیب‌دیده را ممکن ساخته‌اند.

 شواهد پیش‌بالینی و چشم‌انداز بالینی: از مدل‌های حیوانی تا کارآزمایی‌های آینده

شواهد قانع‌کننده‌ای از مطالعات پیش‌بالینی بر روی مدل‌های مختلف آسیب تروماتیک مغز و نخاع در جوندگان وجود دارد که اثربخشی درمان با اهداکنندگان H₂S را تأیید می‌کند. این مطالعات نشان داده‌اند که درمان با H₂S می‌تواند حجم ضایعه را کاهش دهد، تورم مغزی یا نخاعی را کم کند، یکپارچگی سد خونی-مغزی را حفظ نماید، و در نهایت منجر به بهبود قابل توجهی در پیامدهای عملکردی حرکتی و شناختی شود. با این حال، انتقال این یافته‌ها به کلینیک مستلزم غلبه بر چندین چالش است. تعیین دوز و پنجره درمانی بهینه که هم مؤثر و هم ایمن باشد، حیاتی است زیرا اثرات H₂S وابسته به غلظت است. انتخاب بهترین روش و فرمولاسیون تحویل برای دستیابی به غلظت پایدار در محل آسیب بدون عوارض سیستمیک، نیاز به مطالعه بیشتری دارد. همچنین، انجام کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و دقیق برای ارزیابی ایمنی و کارایی H₂S در بیماران انسانی ضروری است. یکپارچه‌سازی درمان با H₂S در رژیم‌های درمانی ترکیبی (مثلاً همراه با داروهای ضدالتهاب یا توانبخشی) نیز می‌تواند اثرات سینرژیستیک ایجاد کند.

 جمع‌بندی: احیای یک مولکول باستانی برای درمان آسیب‌های عصبی مدرن

هیدروژن سولفید، مولکولی با تاریخچه‌ای دوگانه از سمیت و شفابخشی، امروز به عنوان یک گازوترانسمیتر درونی کلیدی با پتانسیل درمانی استثنایی در آسیب‌های تروماتیک سیستم اعصاب مرکزی شناخته می‌شود. مکانیسم‌های عمل چندوجهی آن، که شامل مهار التهاب، استرس اکسیداتیو و مرگ سلولی و در عین حال تقویت بازسازی عصبی و عروقی است، آن را به یک عامل درمانی ایده‌آل برای مقابله با پیچیدگی آسیب ثانویه تبدیل می‌کند. با توسعه فناوری‌های هوشمند رهاسازی کنترل‌شده و هدفمند، چالش‌های مرتبط با تحویل این مولکول گازی در حال رفع شدن است. اگرچه مسیر پیش رو برای تأیید بالینی نیازمند تحقیقات بیشتر است، اما ترکیب بینش‌های عمیق مکانیکی با نوآوری‌های فناورانه، آینده‌ای روشن را برای H₂S به عنوان بخشی از زرادخانه درمانی در برابر آسیب‌های مغزی و نخاعی ترسیم می‌کند. این احیای علمی یک درمان باستانی، نویدبخش ارائه راه‌حل‌های جدید و مؤثر برای بهبودی میلیون‌ها بیمار در سراسر جهان است.

پایان مطلب/