به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، شیوع چاقی در چهار دهه گذشته سه برابر شده است و بار زیادی بر سلامت مردم تحمیل کرده است. چاقی چند ژنی (یا شایع) و چاقی تک ژنی نادر، شدید و زودرس اغلب به عنوان بیماری‌های متمایز قطبی می‌شوند. با این حال، مطالعات کشف ژن برای هر دو شکل چاقی نشان می‌دهد که آن‌ها دارای زیربنای ژنتیکی و بیولوژیکی مشترک هستند که به نقش کلیدی مغز در کنترل وزن بدن اشاره می‌کند. 
رویکردهای کشف ژن
رویکردهای مورد استفاده برای شناسایی ژن‌های مرتبط با چاقی به شکل چاقی و فناوری ژنوتیپ موجود در آن زمان بستگی دارد. مطالعات کشف ژن اولیه برای اشکال تک ژنی چاقی دارای یک طرح مورد محور بود: بیماران مبتلا به چاقی شدید، همراه با اعضای خانواده مبتلا و غیرمبتلا به آن‌ها، از طریق توالی یابی سانگر از نظر جهش‌های بالقوه مختل کننده ژن مورد بررسی قرار گرفتند. در مقابل، تنوع ژنتیکی مرتبط با اشکال رایج چاقی در مطالعات جمعیتی در مقیاس بزرگ، با استفاده از طرح مورد-شاهدی یا صفات مستمر مانند BMI، شناسایی شده است. کشف ژن برای هر دو شکل چاقی در ابتدا بر اساس فرضیه انجام شد. 
کشف ژن برای چاقی تک ژنی
بسیاری از ژن‌ها و مسیرهای نامزد مرتبط با تنظیم وزن بدن در ابتدا در موش‌ها شناسایی شدند، مانند لاین‌های موش چاق (ob) و دیابت (db)، که در آن‌ها هیپرفاژی شدید و چاقی خود به خود ظاهر شد. با استفاده از ژنتیک معکوس، نشان داده شد که ژن ob لپتین، هورمونی که از چربی تولید می‌شود را رمزگذاری می‌کند، و نشان داده شد که کمبود لپتین ناشی از جهش در ژن ob باعث چاقی شدید در موش ob/ob می‌شود. مدت کوتاهی پس از شبیه سازی ob، ژن db شبیه سازی شد و به عنوان رمزکننده گیرنده لپتین (LEPR) شناسایی شد. 
کشف ژن برای چاقی چند ژنی
کشف ژن‌هایی که بر چاقی چند ژنی تأثیر می‌گذارند، که در جمعیت عمومی رایج است، به آرامی با مطالعات ژنی کاندید و مطالعات پیوند ژنومی آغاز شد. رویکرد ژن کاندید برای اولین بار در اواسط دهه 1990 به کار گرفته شد و هدف آن تایید ژن‌های شناسایی شده از طریق مدل‌های انسانی و حیوانی با چاقی شدید برای نقش در چاقی رایج بود. گونه‌های رایج در چنین ژن‌های کاندید برای ارتباط با خطر چاقی، BMI یا سایر صفات ترکیب بدن مورد آزمایش قرار گرفتند. در طی 15 سال بعدی، صدها ژن به عنوان کاندید مورد مطالعه قرار گرفتند، اما انواع جهش در شش ژن (ADRB)، BDNF، CNR1، MC4R، PCSK1 و PPARG  ارتباط قابل تکرار را نشان دادند. 
از ژن تا زیست شناسی
علیرغم مشکلاتی که در تأیید جهش‌ها و گونه‌های عامل ایجاد کننده وجود دارد، مطالعات ژنتیکی در مورد چاقی نادر و معمول در دو دهه گذشته دو پیام بیولوژیکی به طرز شگفت انگیزی را نشان داده است: اول، مسیر لپتین-ملانوکورتین یک مدار کنترل اشتهای کلیدی است؛ و دوم، ژن‌هایی که غنی شده‌اند یا منحصراً در مغز و CNS بیان می‌شوند، نقش اصلی در چاقی دارند.
مسیر لپتین-ملانوکورتین و MC4R
لپتین یک هورمون کلیدی است که توسط سلول‌های چربی ترشح می‌شود و در سطوحی متناسب با توده چربی در گردش است. لپتین همچنین به تغییرات حاد در حالت انرژی پاسخ می‌دهد، زیرا سطوح آن با محرومیت از غذا کاهش می‌یابد و در طی تغذیه مجدد بازیابی می‌شود. تجویز لپتین به موش‌های روزه‌دار بسیاری از پیامدهای عصبی غدد گرسنگی را لغو می‌کند و نشان می‌دهد که نقش بیولوژیکی طبیعی لپتین شروع پاسخ به گرسنگی است. لپتین از طریق LEPR، که در چندین ایزوفرم مختلف وجود دارد، سیگنال می‌دهد. 
بینش ژنتیکی چاقی 
برخلاف مطالعات ژنی، GWAS هیچ فرضی پیشینی در مورد زیست شناسی اساسی که گونه‌های ژنتیکی را به یک بیماری مورد علاقه مرتبط می‌کند، ندارد. در حالی که این رویکرد آگنوستیک به بینش‌های بیولوژیکی جدید اجازه می‌دهد، اکثریت قریب به اتفاق گونه‌های شناسایی‌شده توسط GWAS به بخش‌های غیر کدکننده ژن‌ها یا به مناطق بین ژن‌ها نقشه‌برداری می‌کنند. به این ترتیب، آن‌ها مستقیماً مناطق کدکننده پروتئین را مختل نمی کنند، بلکه در عوض با عناصر تنظیم کننده‌ای همپوشانی دارند که بر بیان ژن‌ها در مجاورت نزدیک یا حتی در فواصل طولانی تأثیر می‌گذارد.
نتایج همگرا از اشکال تک ژنی و چند ژنی چاقی
کشف ژن اغلب با فراوانی آلل و شیوع بیماری تقسیم می‌شود. یعنی جهش برای اشکال تک ژنی چاقی و انواع رایج برای چاقی چند ژنی جستجو می‌شود. با این حال، به طور فزاینده‌ای تشخیص داده می‌شود که اشکال تک ژنی و چند ژنی چاقی موجودیت‌های مجزایی نیستند. در عوض، آن‌ها در یک طیف قرار دارند و همان زیست شناسی را به اشتراک می‌گذارند. از آنجایی که GWAS به کشف جایگاه‌های مرتبط با چاقی بیشتر ادامه می‌دهد، تعداد فزاینده‌ای از این مکان‌ها حاوی ژن‌هایی هستند که برای اولین بار برای چاقی شدید و زودرس در انسان‌ها یا مدل‌های حیوانی، از جمله MC4R ، BDNF، SH2B1 شناسایی شدند. در واقع، بیشتر این ژن‌ها اجزای مسیرهای سیگنالینگ لپتین-ملانوکورتین و BDNF-TrkB را رمزگذاری می‌کنند.
از ژن تا مراقبت بالینی
بینش ژنتیکی حاصل از تلاش‌های کشف ژن به طور فزاینده‌ای در زمینه پزشکی به روش‌هایی که مستقیماً بر سلامت تأثیر می‌گذارد استفاده می‌شود. دانستن ژنوتیپ بیمار ممکن است تشخیص دقیق تری از نوع چاقی را ممکن کند، که به نوبه خود امکان تجویز درمان شخصی یا استراتژی‌های پیشگیری را فراهم می‌کند. علاوه بر این، دانستن استعداد ژنتیکی یک فرد به چاقی در اوایل زندگی ممکن است به پیش‌بینی دقیق‌تر افرادی که بیشتر در معرض خطر افزایش وزن در آینده هستند، کمک کند.
استفاده از اطلاعات ژنوتیپ در درمان چاقی
هنگامی که یک بیماری توسط یک جهش ایجاد می‌شود و سهم محیطی محدود است، همانطور که در مورد برخی از اشکال چاقی شدید و زودرس وجود دارد، آزمایش ژنتیک می‌تواند در تشخیص صحیح بیماران مؤثر باشد. اگرچه در حال حاضر هیچ پنل تست استاندارد ژنتیکی برای چاقی شدید و زودرس در دسترس نیست، برخی از کلینیک‌ها، مراکز تحقیقاتی و شرکت‌های داروسازی ژن‌های نامزد شناخته شده را برای شناسایی جهش عملکردی که ممکن است علت اضافه وزن بدن بیمار باشد، توالی‌بندی می‌کنند. چنین تشخیص ژنتیکی می‌تواند احساس گناه و سرزنش بیمار را کاهش دهد و انگ و تبعیض اجتماعی را کاهش دهد. نکته مهم این است که تشخیص ژنتیکی می‌تواند پیش آگهی بیماری را مشخص کند و در برخی موارد درمان را تعیین می‌کند. تا به امروز، دو درمان برای چاقی وجود دارد که بر اساس ژنوتیپ بیمار طراحی شده است.
استفاده از اطلاعات ژنوتیپ در پیش بینی چاقی
از آنجایی که انواع بیشتری برای چاقی رایج کشف می‌شود، این انتظار وجود دارد که به زودی از اطلاعات ژنتیکی برای شناسایی افراد در معرض خطر چاقی استفاده شود. دانستن استعداد ژنتیکی یک فرد امکان پیش‌بینی دقیق‌تری از افرادی که در معرض خطر افزایش وزن هستند را فراهم می‌کند و فرصتی برای مداخله زودتر برای جلوگیری از چاقی موثرتر می‌دهد. حساسیت ژنتیکی به بیماری‌های پیچیده، از جمله چاقی، با استفاده از نمره پلی ژنیک (PGS)  ارزیابی می‌شود. PGS ها برای ارزیابی حساسیت به چاقی بر اساس GWAS برای BMI (PGSBMI) هستند که آخرین آن شامل داده‌های بیش از 2 میلیون نوع است و 8.4 درصد از تغییرات BMI را توضیح می‌دهد. میانگین BMI افراد با PGSBMI بالا (دهک بالا) 2.9 کیلوگرم در متر مربع (معادل 8 کیلوگرم وزن بدن) بیشتر است و احتمال چاقی شدید آن‌ها (BMI ≥40 kg/m-2) 4.2 برابر بیشتر از کسانی که PGSBMI کمتری دارند (پایین ترین نه دهک).
پایان مطلب/.