به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، گیرنده ویتامین D3، VDR است. در بسیاری از بافت‌ها و انواع سلول، VDR به روشی وابسته به لیگاند به هزاران مکان ژنومی متصل می‌شود و از طریق تغییرات کروماتین موضعی، بیان صدها ژن هدف اولیه را تعدیل می‌کند. بنابراین، اپی ژنوم و رونوشت سلول‌های بیان‌کننده VDR مستقیماً تحت تأثیر ویتامین D قرار می‌گیرد. ژن‌های هدف ویتامین D برای پروتئین‌هایی با طیف وسیعی از عملکردهای فیزیولوژیکی، از کنترل هموستاز کلسیم، ایمنی ذاتی و تطبیقی تا تمایز سلولی، کد می‌کنند. 

VDR: یک فاکتور رونویسی فعال شده توسط ویتامین D
فاکتورهای رونویسی پروتئین‌هایی هستند که می‌توانند به طور خاص به DNA ژنومی متصل شوند و با سایر پروتئین‌های هسته‌ای تعامل داشته باشند که فعالیت RNA پلیمراز II و تولید mRNA را تعدیل می‌کند. برخی از حدود 1600 فاکتور رونویسی که توسط ژنوم انسان کدگذاری شده‌اند، اساساً فعال هستند و عمدتاً با بیان آن‌ها تنظیم می‌شوند، در حالی که بیشتر آن‌ها توسط سیگنال‌های خارج و داخل سلولی فعال می‌شوند. تعدادی از این فاکتورهای رونویسی وابسته به سیگنال یا به شکل نهفته در سیتوزول قرار دارند و از طریق انتقال به هسته فعال می‌شوند، یا - بیشتر آن‌ها - در هسته یافت می‌شوند و در فعالیت خود با تغییرات پس از ترجمه تعدیل می‌شوند. علاوه بر این، برخی از اعضای ابرخانواده گیرنده هسته‌ای مکانیسم فعال‌سازی اضافی دارند، که یک تغییر ساختاری ناشی از لیگاند در سطح دامنه پیوند لیگاند (LBD) آن‌ها است.
سطح داخلی LBD VDR یک محفظه اتصال لیگاند را تشکیل می‌دهد، جایی که 40 اسید آمینه، عمدتا غیر قطبی، مولکول 1,25(OH)2D3 را به خوبی محصور می‌کند، به طوری که با میل ترکیبی 0.1 نانومتر متصل می‌شود. این میل ترکیبی بسیار بالایی است، حتی در مقایسه با سایر گیرنده‌های هسته‌ای. 

تنظیم ژن هدف ویتامین D در زمینه کروماتین
هر یک از حدود 20000 ژن کد کننده پروتئین ژنوم انسان دارای یک یا چند مکان شروع رونویسی (TSS) است. دومی نواحی پروموتور هسته‌ای هستند که RNA پلیمراز II توسط فاکتورهای رونویسی عمومی مانند TBP (پروتئین اتصال جعبه TATA) به سمت آن‌ها هدایت می‌شود. بسته به برهمکنش مستقیم این به اصطلاح ماشین رونویسی پایه، با فاکتورهای رونویسی وابسته به سیگنال یا برهمکنش غیرمستقیم از طریق اعضای کمپلکسMediator ، RNA پلیمراز نرخ رونویسی ژن مربوطه را تعدیل می‌کند. برهمکنش کمپلکس‌های پروتئینی تشکیل شده در نواحی TSS و تقویت کننده توسط حلقه DNA، در یک حلقه به اصطلاح تنظیمی تسهیل می‌شود. بنابراین، تقویت کننده‌ها به احتمال یکسان در بالادست و پایین دست مناطق TSS یافت می‌شوند. با این حال، هر دو نوع منطقه ژنومی باید در یک TAD (دامنه مرتبط توپولوژیکی) قرار گیرند تا بتوانند به طور موثر برهمکنش داشته باشند. TADها حلقه‌های بسیار بزرگ‌تری از DNA ژنومی نسبت به حلقه‌های تنظیمی با اندازه صدها کیلوبایت تا چند مگابایت هستند. 

موقعیت ژنوم گسترده VDR
در سیستم‌های سلولی انسان (سلول‌های سرطانی کولورکتال (LS180)، سلول‌های اپیتلیال پروستات (RWPE1)، سلول‌های ستاره‌ای کبدی (LX2) و بافت کلیه انسان)، سیستروم VDR در سلول‌های B (GM10855 و GM10861)، سلول‌های T، سلول‌های ماکروفاژها (لیپوپلی‌ساکارید قطبی‌شده THP-1)، سلول‌های دندریتیک خون محیطی تعیین شده بود. با این حال، سیستروم VDR با جزئیات بیشتر در مونوسیت‌ها (سلول‌های THP-1 تمایز نیافته) مورد مطالعه قرار گرفت. برای مقایسه، سیستروم VDR موش در پیش چربی‌ها (3T3-L1)، سلول‌های استئوسیتیک (IDG-SW3)، سلول‌های استئوبلاستیک پیش استئوبلاستیک و تمایز یافته (MC3T3-E1) به دست آمد. در حضور 1،25(OH)2D3، سیستروم VDR شامل 5000-20000 جایگاه ژنومی است که نشان دهنده افزایش 2 تا 10 برابری در مقایسه با سلول‌های تحریک نشده مربوطه است. با این حال، این نشان می‌دهد که سیستروم VDR حاوی تعداد کمتری از مکان‌های پایدار است که دائماً اشغال می‌شوند، در حالی که اشغال آن‌ها پس از تحریک با لیگاند به طور قابل توجهی تغییر می‌کند. این مکان‌های اتصال پایدار VDR، نقاط تماس اولیه ژنوم انسان با 1,25(OH)2D3 هستند و به عنوان "نقاط داغ" برای سیگنال‌دهی ویتامین D در نظر گرفته می‌شوند. این مکان‌ها پیامدهای عملکردی تحریک لیگاند را در طول زمان هماهنگ می‌کنند، به‌عنوان مثال، این مکان‌ها به بهترین شکل پاسخ مکانی-زمانی ژنوم (epi) را به تغییرات خارج سلولی در سطوح ویتامین D نشان می‌دهند. علاوه بر این، جایگاه‌های اتصال گذرا به VDR وجود دارند که پاسخ اپی ژنوم به ویتامین D را تعدیل می‌کنند و از مکان‌های VDR پایدار پشتیبانی می‌کنند. بنابراین، پیوند VDR در سطح ژنوم و ناشی از لیگاند، به مکان های ترجیحی آن، برجسته ترین اثر ویتامین D در سطح اپی ژنوم است.

مدل سیگنالینگ ویتامین D
مدلی که در اینجا از سیگنال دهی ویتامین D ارائه شده است، فعال شدن متوالی ژن‌های هدف ویتامین D را توصیف می‌کند. به طور معمول، ژن‌های هدف کدکننده پروتئین ویتامین D در نظر گرفته می‌شوند، اما برخی از ژن‌های RNA غیر کدکننده نیز وجود دارند که مشخص شده‌اند توسط ویتامین D تعدیل می‌شوند. VDR به عنوان پروتئین ایزوله عمل نمی‌کند، اما در زمینه یک کمپلکس پروتئینی بزرگتر و پویا که حاوی RXR، سایر گیرنده‌های احتمالی مشترک، فاکتورهای پیشگام، مانند PU.1، CEBPα، GABPα، ETS1، RUNX2 و BACH2 است، عمل می‌کند. 
اگرچه VDR ممکن است اولین پروتئین کمپلکس نباشد که با ناحیه تقویت‌کننده تماس برقرار می‌کند، فعال‌سازی خاص آن توسط 1,25(OH)2D3 باعث فعالیت سایر اعضای کمپلکس می‌شود. این ممکن است اثرات اپی ژنتیکی 1,25(OH)2D3 را توضیح دهد، مانند باز شدن کروماتین، علائم هیستون و استخدام عوامل پیشگام.

مشخصات عملکردی ژن‌های هدف ویتامین D
مهمترین چیزی که در تجزیه و تحلیل لیست صدها ژن هدف ویتامین D باید در نظر گرفته شود، شناسایی فرآیندهای بیولوژیکی زیربنایی است. این اغلب با تجزیه و تحلیل هستی شناسی ژن ارزیابی می‌شود، جایی که لیست ژن‌های هدف برای غنی سازی آماری معنی دار لیست از پیش تعریف شده از اصطلاحات، مربوط به (1) عملکرد مولکولی، به عنوان مثال، فعالیت مولکولی یک ژن، (2) بیولوژیکی ارزیابی می‌شود. فرآیند، به عنوان مثال، نقش سلولی یا فیزیولوژیکی که توسط یک ژن در زمینه ژن‌های دیگر انجام می‌شود، و (iii) جزء سلولی، یعنی مکانی که محصول ژن در سلول عمل می‌کند. تحمل ایمنی ناشی از ویتامین D منجر به القای سلول‌های T تنظیمی می‌شود که فعالیت سلول‌های دیگر در سیستم ایمنی را کاهش می‌دهند. این مکانیسم مرکزی برای کاهش التهاب مزمن و خودایمنی در بیماری‌هایی مانند بیماری التهابی روده و مولتیپل اسکلروزیس است.
اگرچه ویتامین D از طریق نقش حیاتی آن در هموستاز کلسیم کشف شد، که برای تشکیل استخوان مناسب ضروری است، سیگنالینگ ویتامین D امروزه به شدت در سیستم ایمنی مورد مطالعه قرار می‌گیرد. بنابراین، درک مولکولی کنونی از سیگنال دهی ویتامین D عمدتاً مبتنی بر ادغام داده‌های به دست آمده در سلول‌های ایمنی است.
پایان مطلب/.